結直腸癌肝轉移患者的臨床表現及預后關聯因素研究

馮子夜，李松巖，滕 達，胡時棟，劉帛巖，楊星朋，杜曉輝

解放軍總醫院第一醫學中心普通外科，北京 100853

全球結直腸癌發病率不斷升高，其發病率居所有惡性腫瘤第3 位，癌癥相關死亡率居第2 位[1]。肝是結直腸癌最常見轉移部位[2]。結直腸癌患者中，約50%在疾病發展過程中出現肝轉移[3]，發生肝轉移的患者中30% ～ 50%在診斷為結直腸癌的同時發現肝轉移灶的存在，即同時性肝轉移[4]。手術切除為結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases，CLM)患者的首選治療方式，肝轉移灶切除為CLM患者提供了更高的預后水平。但由于肝轉移病灶分布范圍較廣、病灶與鄰近脈管關系復雜、手術入路規劃困難導致手術切除難度較大等因素可能影響手術切除效果，患者預后往往較差[5]。本研究的目的是分析CLM 患者的臨床表現，探索患者預后的關聯因素。

資料與方法

1 研究對象 選取2015 年4 月 - 2019 年3 月就診于解放軍總醫院第一醫學中心并行同時性手術切除原發腫瘤及肝轉移腫瘤病灶的CLM 患者，所有患者術前均簽署知情同意書。納入標準：術前通過影像學檢查(腹部增強CT、磁共振等)診斷為同時性結直腸癌肝轉移，行同時性手術切除腸道原發腫瘤病灶及肝轉移腫瘤病灶，術后病理檢查證實腸道原發病灶為腺癌或黏液腺癌，肝病灶為腸道轉移灶。排除標準：合并嚴重器官功能障礙，合并自身免疫系統疾病，既往惡性腫瘤病史，診斷時即發現存在肝外轉移灶。所有患者簽署知情同意書，研究方案經解放軍總醫院倫理委員會批準(倫審第S2021-340-01 號)。

2 研究方法 收集納入患者的臨床資料、原發灶及轉移灶特征、手術相關指標。對患者進行隨訪，每3 個月1 次，了解患者生存狀態，以死亡為隨訪終點，隨訪截至2022 年3 月。根據患者肝轉移灶分布位置，將患者分為單側肝轉移組及雙側肝轉移組。為減少偏倚影響，利用傾向評分匹配方法，以新輔助治療及術后化療為匹配因素，匹配容差設置為0.05，對兩組患者進行匹配。比較匹配后兩組患者生存時間及相關指標，針對患者預后影響因素進行單因素分析，將單因素分析中有顯著影響的因素納入多因素分析中，分析CLM患者預后的關聯因素。

3 統計學分析 統計分析采用SPSS 26.0 統計軟件。計量資料采用±或Md(IQR)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney 檢驗。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier法估計總生存期(overall survival，OS)，采用logrank 檢驗進行單因素分析。采用Cox 回歸模型進行多因素分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 患者基本資料與生存情況 本研究對174 例患者進行隨訪，其中17 例患者失訪，共納入符合條件患者157 例，其中男性100 例，女性57 例。157 例患者中153 例(97.5%)在術后隨訪6 個月以上。其中115 例(73.2%)為單側肝轉移，42 例(26.8%)為雙側肝轉移。傾向評分匹配后共納入31 組患者。兩組患者在肝轉移灶數量、OS 及3 年生存率有統計學差異(P＜0.05)，性別、年齡、手術時間、肝轉移灶切除方式、出血量、新輔助治療、術后化療、原發灶位置、原發灶直徑、原發灶分化程度、T 分期、淋巴結轉移、靜脈癌栓、癌結節數量、轉移灶直徑、術前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平、術前CA199水平無統計學差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料及臨床資料比較Tab. 1 Comparison of basic and clinical data between the two groups

2 患者預后影響因素的單因素分析 本研究中所有患者的中位生存時間為29.0 個月。3 年總生存率為41.9%。單因素分析顯示，原發腫瘤位于右半結腸、病理證實原發腫瘤分化程度為低分化、雙側肝轉移、肝轉移灶數目＞3 個、術前CEA＞10 ng/mL 是減少患者OS 及3 年生存率的預后獨立危險因素(P＜0.05)。見表2。

表2 總生存期預后因素的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis of prognostic factors on overall survival

3 患者預后影響因素的多因素分析 將原發腫瘤位于右半結腸、病理證實原發腫瘤分化程度為低分化、雙側肝轉移灶分布、肝轉移灶數目＞3 個、術前CEA＞10 ng/mL、術前CA199＞27 ng/mL 這6 個指標進一步納入多因素分析，結果顯示，原發腫瘤位于右半結腸(HR=4.067，95%CI：1.738 ～9.516，P=0.001)、分化程度為低分化(HR=2.482，95%CI：1.280 ～ 4.812，P=0.007)、雙側肝轉移(HR=2.263，95%CI：1.008 ～ 5.079，P=0.048)、術前CEA＞10 ng/mL (HR=2.230，95%CI：1.048 ～4.747，P=0.037)、術前CA199＞27 ng/mL (HR=2.049，95%CI：1.008 ～ 4.166，P=0.048)患者預后較差(表3)。根據每個獨立預后因素估計的總生存期曲線見圖1。

圖1 根據獨立危險因素比較肝切除術后總生存期的Kaplan-Meier 曲線A：原發腫瘤位置；B：分化程度；C：肝轉移灶分布位置；D：CEA 水平；E：CA199 水平Fig.1 Kaplan Meier curve for comparing overall survival after hepatectomy based on independent risk factorsA: Location of primary tumor; B: Differentiated; C: Location of metastases; D: CEA level; E: CA199 level

表3 總生存期預后因素的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of prognostic factors on overall survival

討 論

對于評估可手術切除的CLM 患者來說，行根治性切除術始終為首選治療方案，肝切除術可能為CLM 患者提供更長的OS。以往研究表明，肝轉移灶的相關指標，如肝腫瘤大小及數量、切緣陰性等均是影響患者預后的因素。由于肝轉移灶解剖位置的差異，行肝轉移灶根治性切除術之前，需要根據肝轉移灶的解剖位置，制定個體化的手術方案[5]。

在本研究中，根據肝轉移灶分布位置對CLM患者進行分組，分析CLM 患者的臨床特征，進而探索了患者預后相關因素。對比發現，單側肝轉移組患者相比于雙側肝轉移組患者，OS 更長[19.00(13.0，37.0)個月vs38.00(20.0，48.0)個月]、3 年生存率更高(29.0%vs54.8%)。雙側肝轉移組患者肝轉移灶數目相對較多(P＜0.05)、分布范圍較廣、病灶與鄰近脈管關系復雜、手術入路規劃困難，增加了手術切除的難度，延長了手術時間。多因素分析發現，CLM 患者行同時性肝切除術后預后不良與原發腫瘤位于右半結腸、原發腫瘤低分化、雙側肝轉移、術前CEA＞10 ng/mL 和術前CA199＞27 ng/mL 相關。

我們發現雙側肝轉移組患者相比于單側肝轉移組患者OS 及3 年生存率均較低，可能是由于肝轉移灶分布位置差異影響了肝切除術的切除范圍，而肝轉移灶切除的可行性主要取決于剩余肝體積和腫瘤與肝脈管的解剖關系[6]。充分了解肝轉移灶與周圍脈管間的解剖關系，這對于幫助制定詳細的手術計劃及預防并發癥發生來說至關重要。肝細胞癌病灶即使緊貼肝靜脈或Glisson 鞘，也可剝離切除。但與肝細胞癌不同，CLM 患者肝轉移病灶具有較高的浸潤能力，如果行剝離切除則會增加局部復發風險[7]。因此，行肝轉移灶切除術時，應保證充足的切除范圍，切緣陽性是降低患者術后OS 的影響因素[8-10]。當肝轉移病灶附著于大血管時，不論病灶大小，均需切除相應血管，必要情況下需要行肝節段切除、半肝切除和門靜脈重建等術式[11-12]。

左右結腸胚胎時期起源不同、血供不同，其癌基因和抑癌基因的突變率也不同。既往研究發現右半結腸癌與MMR、KRAS、BRAF、miRNA-31相關，左半結腸癌與CIN、p53、NRAS、miRNA-146a、miRNA-147b、miRNA-1288 相關[13]。原發腫瘤的位置對輔助治療的效果具有一定的影響，與接受化療(FOLFOX 或FOLFIRI) + 貝伐單抗的患者相比，接受一線化療(FOLFOX 或FOLFIRI) +西妥昔單抗治療的左半結腸癌KRAS 野生型患者的OS 較右半結腸癌長。研究表明，將抗EGFR 單克隆抗體西妥昔單抗添加到 FOLFIRI 中，可顯著改善KRAS 野生型左半結腸癌患者一線治療的無進展生存期、OS 和客觀緩解率[14]。從病理學角度來看，與左半結腸癌相比，右半結腸癌病理類型更傾向于低分化，多為黏液組織型，且右半結腸癌常伴有貧血、腸穿孔、梗阻等并發癥。以上因素可能導致原發腫瘤為右半結腸癌往往與預后較差相關。

術前行新輔助治療已經被證實為影響患者預后的重要因素，術前行新輔助治療可以減少原發灶及轉移灶腫瘤的大小、數量及分布，提高可切除性，術后輔助治療可降低復發率并可能改善預后[15-17]。當前，針對CLM 患者的一線化療方案主要包括含奧沙利鉑和(或)伊立替康的氟尿嘧啶方案。NCCN 指南將FOLFOX(氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)、FOLFIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康)、XELOX(卡培他濱和奧沙利鉑)和FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑和伊立替康)列為系統治療的一線方案[18]。一項Meta 分析發現術前新輔助治療與OS 顯著提高相關[19]。

CEA 及CA199 是結直腸癌及肝癌的重要腫瘤標志物。CEA 是一種糖蛋白癌胚抗原，在許多上皮性腫瘤中表達。70%的CRC 患者在診斷時CEA水平較高，這使其成為切除后治療和監測疾病的一個很好的標志。CA199 是一種高分子量的糖蛋白，可以釋放到血液中。該標志物主要用于胰腺癌、結直腸癌和胃癌的診斷。CEA 與CA199 聯合檢測可提高結直腸癌的診斷敏感度。通過監測CEA、CA199 水平可作為評估疾病分期和生存率的術后預后因素。術前其血清水平升高提示疾病晚期，術后隨訪過程中其血清水平升高強烈提示復發可能[20]，術前血清CEA 水平＞10 ng/mL[21]、CA199 水平＞27 ng/mL[22]是患者預后的重要預測因素。原發腫瘤分化程度是影響CLM 患者預后的重要因素。低分化腫瘤有轉移的傾向，導致預后較差，而中高分化腫瘤的預后則較好[23]。

綜上所述，雙側肝轉移的CLM 患者肝轉移灶數量相對更多、OS 及3 年生存率相對更低。原發腫瘤位于右半結腸、原發腫瘤低分化、雙側肝轉移、術前CEA＞10 ng/mL 以及術前CA199＞27 ng/mL可能是影響CLM 患者預后的危險因素。針對具有以上特征的CLM 患者，圍術期應考慮調整治療方案，手術治療前后增加輔助治療，以改善這類高危人群預后。然而，本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較少，結果存在一定局限性，有待進一步開展多中心、大樣本、前瞻性研究驗證。

作者貢獻馮子夜：研究設計、實施，數據采集、分析、解釋，文章撰寫；李松巖：研究設計，統計學分析，具體實施指導；滕達：數據采集、分析；胡時棟：數據采集、分析；劉帛巖：統計學分析方法可靠性；楊星朋：統計學分析，數據解釋；杜曉輝：研究設計及具體實施指導。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數據共享聲明本篇論文相關數據可依據合理理由從作者處獲取，Email：fzy18019090102@163.com。