基于數據挖掘探析錢英辨治肝硬化用藥規律

林穎，杜宇瓊，張子倩，張秋云，梁嘉俊，王瀚婧

首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝內彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的病理階段，患者常因多臟器功能衰竭而死亡[1]。肝硬化是亞太地區肝臟相關死亡的第一大原因，占比達48.2%，在中國，乙型肝炎感染死亡人數占肝硬化及其他肝臟疾病死亡人數的63%[2]。根據患者臨床特點，肝硬化可歸屬中醫學“癥積”“臌脹”“黃疸”等范疇[3]?，F代研究發現，中醫藥治療肝硬化有其療效依據，如三棱、莪術能夠保護肝細胞[4]，大黃?蟲丸能夠促進肝纖維化恢復[5]。

中華中醫藥學會內科肝病專業委員會主任委員、第三至五批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師錢英教授致力于慢性肝病臨床50余年，領銜制定了多種慢性肝病診療方案，推動了全國中醫藥防治慢性肝病的發展[6]。錢英教授治療肝硬化不只治肝，而且強調“肝腎同病”及后天之本，總結出“和血法”治療肝硬化。本研究通過收集整理部分錢英教授診治的肝硬化病案，運用古今醫案云平臺2.3.5分析錢英教授治療肝硬化的辨治思想及用藥特點，為肝硬化的治療提供思路與方法。

1 資料與方法

1.1 數據來源

①2007年2月－2022年1月北京同仁堂中醫醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院于錢英教授處連續就診，西醫診斷為肝硬化，且經治療后確有療效的紙質版病歷資料；②2020年之前公開發表的文獻中錢英教授診治肝硬化的患者病案資料，檢索條件：（主題）=錢英AND（主題）=肝硬化。

1.2 納入標準

①依據《肝硬化診治指南》[1]明確診斷為代償期肝硬化或失代償期肝硬化的醫案；②醫案內容詳實完整，包括病名、證型、臨床表現、用藥及具體劑量等信息；③根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]肝硬化療效標準判斷確有療效的醫案。

1.3 排除標準

①納入后未曾用藥或無任何可評價記錄的醫案；②通過外治法、飲食療法、導引按蹻等治療肝硬化的醫案；③重復收錄的醫案。

1.4 數據錄入與規范

采用統一、規范的采集表采集醫案信息，采集人員每單位2名，共4名，提前進行統一培訓，并對原始資料拍照留存。將醫案基本信息分診次錄入Excel2003，按古今醫案云平臺2.3.5要求，對數據進行初步規范后導入平臺。并對錄入信息進行二次逐項核對，確保錄入的信息與原始資料保持一致。

利用古今醫案云平臺2.3.5醫案標準化的功能進行處理。對不能實現自動標準化的數據，根據系統自動模糊匹配標紅處理后，手動替換成標準數據，如“生軍”規范為“大黃”，“龍膽草”規范為“龍膽”，“耳環石斛”規范為“鐵皮石斛”。主要參考《中醫病證分類與代碼》[8]病名、《中醫癥狀鑒別診斷學（第2版）》[9]癥狀名、《中醫臨床診療術語》所列證候名[10]及治法名[11]、《中華人民共和國藥典》[12]飲片名稱及功效等進行規范。

1.5 數據分析

利用古今醫案云平臺2.3.5的數據挖掘模塊，對導入的處方藥物進行頻次分析、聚類分析、關聯分析、復雜網絡分析[13]，對用藥經驗進行歸納總結。

2 結果

2.1 用藥頻次

共納入醫案185則，涉及患者66例、處方185首。對醫案進行中藥統計，得到266味中藥，總頻次2 621次，將中藥按使用頻次由高到低排列，頻次前20位的中藥見表1。

2.2 藥物屬性

對185首處方中的藥物性味歸經進行統計，結果見圖1～圖3。藥性以微寒（649 次）、寒（564 次）、平（505次）、溫（469次）為主，藥味以苦（1 225次）、甘（1 156次）、辛（790次）為主，主要歸肝經（1 604次），其次為脾經（1 105次）、肺經（892次）、心經（846次）、胃經（786次）、腎經（751次）。

圖1 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥藥性分布

圖2 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥藥味分布

圖3 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥歸經分布

2.3 藥物功效

對266味藥物功效進行統計，得到最常用的功效為利水消腫（232次），其次為清熱解毒（185次）、清熱涼血（180次），藥物功效前10位見圖4。

圖4 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥功效分布

2.4 藥物關聯分析

對185首處方中的藥物進行關聯分析，置信度能提示兩藥配伍的可能性，故以置信度≥0.5為標準，得出8個配伍組合，見表2?？梢?，水紅花子-莪術、當歸-白芍、水紅花子-郁金等為常用藥對。

表2 185首錢英教授治療肝硬化處方中藥配伍關聯（置信度≥0.5）

2.5 藥物聚類分析

對185首處方中使用頻次前30位的中藥進行聚類分析，可得2組藥物：①黃芪、丹參、郁金、莪術、水紅花子、葉下珠、槲寄生、白花蛇舌草、苦參；②白芍、當歸、生地黃、麥冬、牡丹皮、大黃、鱉甲、女貞子、三七、牡蠣、水牛角、桂枝、茯苓、白術等。聚類分析樹狀圖見圖5。

圖5 185首錢英教授治療肝硬化處方中藥聚類樹狀圖（頻次前30位）

2.6 藥物復雜網絡分析

設置邊權重≥100，得到錢英教授治療肝硬化的核心藥物網絡為丹參、郁金、黃芪、莪術、當歸、白芍。結果見圖6。

圖6 185首錢英教授治療肝硬化處方中藥復雜網絡分析（邊權重≥100）

2.7 中藥與證候關聯分析

對185則醫案的中醫證候與中藥進行關聯分析統計，以支持度≥0.05為頻繁項，得到配伍關聯18條，主要涉及肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、水濕內阻證、毒瘀內結證、氣陰兩傷證，主要包括郁金、槲寄生、丹參、當歸、莪術等12味中藥。結果見表3。

表3 185則錢英教授治療肝硬化醫案中藥-證候關聯分析（支持度≥0.05）

3 討論

錢英教授總結秦伯未、關幼波、劉奉五先生的學術經驗，認為“濕熱瘀毒纏未盡，肝腎脾胃氣血虛”是肝硬化的基本病機[14]，故標本兼治、攻補兼施為慢性肝病治療的基本原則。根據對錢英教授臨床用藥的分析，發現其所用藥物藥性以寒、平、溫為主，藥味以苦、甘、辛為主，主要歸肝經、脾經，其次歸肺經、心經、胃經、腎經。祛邪最常用利水消腫之法，其次為清熱解毒、涼血活血等法；扶正之法基于“肝無血養則失柔，木無水涵易枯萎”原則，強調慢性肝病扶正之法，不僅要重視養血以充肝體，也要重視調補脾腎功能，故用藥頻次前20位藥物中，55%的藥物能入血分，發揮補血養血之功，50%的藥物具有補腎、健脾、益氣等功能。

《黃帝內經》論述疾病的發生，強調“兩虛相得，乃客其形”。錢英教授認為，肝血不和是各種慢性肝病發生的重要基礎，血絡瘀滯是肝硬化發生的關鍵病理環節[15]，其中心在“血”，所以臨床診療遵循“在和血基礎上行血，在行血基礎上逐瘀”的原則[6]，或行氣以疏郁結，或養血以通瘀滯，以求脈道通利、血液暢通。據此，分析錢英教授常用的藥對：①血得運則瘀得去?！把菤獠贿\”，以郁金或與水紅花子配伍，或與莪術配伍，或與丹參配伍，以郁金辛散行氣助其他藥物活血之力。②血得養則瘀去而正不傷。以當歸與白芍配伍，酸收配以辛散，一收一散以養血柔肝；以莪術與丹參配伍，強力破瘀血，又輔以丹參生新血之功；以莪術與黃芪配伍，黃芪益氣以生血，亦損亦益，共助正還。

基于以上對肝硬化的基本認識，錢英教授在臨床選藥組方時注重性味合參，寒熱并用，強調以“和”為順：①強調調和氣與血的關系，血充氣行，方可“和”肝體以平肝用；②注重健脾固腎以調“柔”肝體，益肝用；③主張平衡邪實與正虛的失調[16]。本研究通過聚類分析得到2組核心方也支持以上觀點。第一組藥物為錢英教授臨床治療慢性肝病常用方劑槲芪方化裁，方以槲寄生、黃芪為君藥，重在健脾益腎以扶正，具有補肝體以“和”肝用之功；以丹參、郁金為臣藥，丹參可“破宿血，補新血”，郁金“入氣分而行氣疏肝解郁，入血分而活血涼血”，兩藥相須為用，涼血“和”血，行氣以化瘀；佐以白花蛇舌草、苦參、葉下珠，重在清熱解毒利濕，以祛邪實，三藥與君藥相合，調“和”邪實與正虛之間的平衡；水紅花子、莪術寒溫相合，加強活血化瘀、通絡消癥之功。全方扶正為主，祛邪為輔，既調補肝脾腎氣血，又利濕解毒活血通絡消癥[17]，體現錢英教授治療慢性肝病以“和”為順的治療思想。動物實驗顯示，槲芪方能預防或治療肝損傷[18]，可通過激活Hedgehog信號通路促進卵圓細胞增殖及向肝細胞分化，進而抑制大鼠肝癌前病變形成[19]?；仡櫺匝芯堪l現，槲芪方能改善原發性肝癌患者中醫證候，提高患者生存率及生活質量[20]。第二組藥物為和血調肝湯化裁，遵補虛和血、活血化瘀之法，能和血柔肝、通絡軟堅，改善乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床癥狀和指標，提高生活質量。以上2組藥物均為錢英教授治療慢性肝病常用方劑，處方常為12味藥物組成，2日1劑。治療肝硬化以肝腎虛損見癥者用槲芪散（槲寄生30 g，黃芪30 g，丹參20 g，郁金10 g，白花蛇舌草30 g，苦參15 g，葉下珠20 g，水紅花子5 g，莪術6 g），以脈絡瘀阻見癥者用和血調肝湯（當歸15 g，丹參15 g，干地黃15 g，女貞子15 g，黃芪30 g，桃仁10 g，水紅花子5 g，郁金10 g，莪術6 g，葉下珠20 g，制鱉甲15 g，生牡蠣20 g）。

臨證中患者病情各異，病機錯綜復雜，或以陰虛見癥，或以毒瘀見癥。錢英教授在核心組方的基礎上增減藥物或調整君臣關系。如側重肝腎陰虛者，癥見口舌干燥、耳鳴、小便黃或大便干、舌紅少津或有裂紋、脈弦滑或弦數，重用郁金、丹參，再投以槲寄生補肝腎、強筋骨，郁金能于補劑中調理肝氣，氣降則火自降；瘀血阻絡顯著者，可見舌下絡脈增粗、延長、迂曲，肌膚甲錯，指端發黑[16]，以當歸、丹參、莪術為君藥，主以和血；若為毒瘀內結，癥見身癢、脅痛或腹脹，重用黃芪，再加苦參、水紅花子、槲寄生，取槲芪散之意，槲寄生、黃芪補肝體，水紅花子、苦參益肝用，契合毒瘀內結患者本虛標實，肝脾腎不足，痰濕毒積聚的情況；若見腹脹、下肢浮腫，證屬水濕內阻者，再加茯苓、豬苓、茵陳利水滲濕；若發展至氣陰兩傷者，癥見煩躁、失眠、大便干或小便數，重用黃芪補氣，麥冬養陰。

本研究通過數據挖掘總結錢英教授治療肝硬化的核心思想與用藥規律，大致與錢英教授秉持思想相符，但仍有缺漏之處，如錢英教授認為正虛邪戀、正不達邪是肝硬化發生的根本，因此尤重扶正，本次數據挖掘未能很好體現錢英教授用藥中扶正與祛邪的力量對比。本研究僅納入185則醫案，樣本量較小，結論尚不夠客觀，有待今后深入研究。