多組學時代下的航天員健康風險研究

侯斐 姜偉

2022年11月30日，神舟十五號飛船搭載的三名航天員順利進駐中國空間站，與神舟十四號乘組在太空成功會師，這是中國航天員首次“太空會師”，也是中國航天的又一個歷史性時刻。回顧中國載人航天的歷史，從1992年中國載人航天工程（921工程）正式實施以來，已成功發射了載人飛船、空間實驗室，并建造了空間站。在此過程中，越來越多的航天員進入太空，在軌駐留時間也從最初的20多個小時增加到現在的6個月，而在未來的火星探測中，航天員將在太空中駐留超過3年的時間。隨著航天員在太空飛行的時間越來越長，如何保障航天員的安全，減輕空間環境對航天員健康的危害已成為航天醫學研究的重點之一。

太空飛行風險因素

人類在進行太空飛行時，會面臨諸多極端空間環境的挑戰，航天員的健康和安全會受到嚴重威脅。美國國家航空航天局（National Aeronautics and Space Administration， NASA）將人類在太空飛行時面臨的風險因素歸為5類：輻射、隔離和限制、與地球的距離、重力和惡劣封閉的環境[1]。

輻射

航天員在長期太空飛行中所受到的輻射主要來自被地球磁場捕獲的粒子、太陽高能粒子和宇宙射線。長期的輻射會增加罹患癌癥的風險、損害中樞神經系統、改變認知功能等。目前，可以通過輻射探測器和輻射屏蔽材料來進行輻射的檢測和防護。同時，研究人員也在積極研發防御輻射的藥物。

隔離和限制

航天員長期工作和生活在狹小的空間內，移動受到限制，平時只能與航天員同伴進行交流。而如果在國際空間站，還要面對來自不同國家、具有不同文化背景的航天員，這使得溝通交流更加困難，會承受難以想象的孤獨。長期的隔離可能會導致睡眠障礙、疲倦、情緒低落等不良后果。

與地球的距離

空間站軌道距離地球約400千米，而火星距離地球最遠超過4億千米，通信延遲將達到20分鐘。在國際空間站，一旦出現緊急醫療事件，航天員可以在數小時內返回地球，貨運飛船也會及時補給新鮮食物、醫療設備等。而一旦進行深空探索，遙遠的距離可能會使航天員面臨設備故障、醫療緊急情況等問題時處于孤立無援的境地。

重力

在太空微重力環境下，人體會面臨骨質疏松、肌肉萎縮、心血管功能失調、視力損傷等問題。此外，重力場的改變對航天員也是一個巨大的挑戰。目前，研究人員已經開發出了企鵝服、太空跑臺、太空自行車、拉力器等設備幫助航天員對抗失重，防治骨質疏松和肌肉萎縮。同時，航天員還可以通過服用一些藥物來防治骨丟失。

惡劣封閉的環境

航天器內封閉的生態系統不利于航天員的健康。例如，噪聲水平的升高會導致航天員的心血管受損、睡眠障礙和認知缺陷；二氧化碳濃度的增加會導致缺氧和高碳酸反應；有限的微生物則會導致環境微生物組的多樣性減少，從而對人體免疫功能和新陳代謝產生不利影響。因此，在長期太空飛行中，必須對包括溫度、空氣質量、微生物、壓力、照明和噪聲等宜居性相關的環境因素進行監測，以確保航天員工作和生活的舒適和健康。

多組學時代的來臨

近二三十年是高通量測序技術快速發展的階段，從1990年的人類基因組計劃開始，到人類單體型圖計劃、DNA元件百科全書計劃、癌癥基因組圖譜計劃、千人基因組計劃、表觀基因組學路線圖計劃、人類蛋白質組計劃等，以基因組、轉錄組、表觀組、蛋白質組等為代表的多組學數據呈現爆炸式增長，極大地推動了生物醫學各領域的研究。同時，如何從這些海量的數據中挖掘有用信息，也為研究人員帶來了巨大的挑戰。

雙胞胎實驗

在航天醫學領域，越來越多的天基或地基多組學數據的獲取，使得研究人員能夠從多個分子層面深入解析太空環境對航天員健康影響的分子機制，開發能夠緩解癥狀或治療疾病的藥物。其中，具有里程碑意義的一項研究是2019年的雙胞胎實驗[2]，該研究旨在全面探究長時間的太空飛行對人體各健康層面的影響。

美國航天員馬克·凱利（Mark Kelly）和斯科特·凱利（Scott Kelly）是一對同卵雙胞胎，作為雙胞胎實驗的測試對象，斯科特在國際空間站連續駐留了340天，而他的雙胞胎兄弟馬克則在地球上作為對照測試者，這是NASA首次以攜帶相同遺傳信息的對象作為地面對照。

從斯科特太空飛行前到飛行后，該實驗的時間跨度超過了25個月，研究人員采集了雙胞胎的血液、糞便、尿液等樣本，檢測了包括基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組在內的多組學數據以及航天員的認知和身體變化。共有10個研究團隊從生化、認知、端粒、免疫、轉錄組、表觀組、代謝組、微生物組、蛋白質組和多組學整合等多個角度對這些數據進行了系統的分析。研究發現，在飛行期間，斯科特的體重下降了7%；認知表現，如精神警覺性、空間定向、情緒識別等沒有太大變化，但當斯科特返回地球后，其認知的速度和準確性表現出了顯著的下降，且持續了半年之久；端粒顯著增長，但在返回地球的48小時內迅速變短。此外，研究者首次在太空中給航天員注射疫苗，結果表明斯科特在太空中對疫苗的反應是正常的。

在轉錄組層面，隨著太空飛行時間的延長，雙胞胎差異表達基因的數量也隨之增多，但在斯科特返回地球后，大部分基因表達的改變恢復到了正常水平。

在表觀組層面，在太空飛行中，斯科特的DNA甲基化程度發生了改變，但變化幅度與地面上的馬克相差不多，且在返回地球后，大部分的甲基化差異可恢復至飛行前的水平。然而，斯科特和馬克的差異甲基化的區域是不同的，且其功能也有差異。

在代謝組層面，通過對雙胞胎頸動脈的超聲圖像和來自血液、尿液的樣本進行分析后發現，在斯科特飛行期間和飛行后4天，其頸動脈壁增厚，并伴有一些炎癥相關的特征，而在馬克身上并沒有發現這些特征。

在微生物層面，與飛行前相比，斯科特的腸道菌群結構和微生物的類別等在飛行期間發生了顯著的改變。

在蛋白質組層面，斯科特尿液中的LRG1蛋白質表達水平在飛行中下降，該蛋白質在視網膜血管病變中發揮重要作用；同時，另有兩個可能與血管壁尺寸相關的蛋白質的表達水平升高。

在多組學整合層面，研究人員將代謝組學、蛋白質組學、細胞因子、認知和微生物組的數據進行整合，并對各種檢測指標及特征進行聚類分析，揭示了一些和太空飛行相關的模式。

太空飛行相關的多組學數據平臺

除雙胞胎實驗外，近年來，在越來越多的太空飛行相關研究中開展了多組學數據的檢測，因此NASA專門構建了一個太空飛行組學數據庫GeneLab[3]。

GeneLab是世界上首個全面收錄由太空飛行或模擬太空飛行實驗產生的多組學數據平臺。截至2022年底，GeneLab已包含399套可供免費下載的多組學數據集。GeneLab中近一半的數據來自在真實的太空飛行環境（空間站、航天飛機等）下完成的實驗，其他數據則是來自在地面模擬環境下（失重、輻射等）完成的實驗。實驗模型包括以人和小鼠為主的10多種動植物以及細胞系。數據類型涵蓋轉錄組（芯片、RNA-seq）、蛋白質組、基因組、宏基因組、DNA甲基化組、RNA甲基化組、代謝組等。

GeneLab收集的太空飛行多組學數據不僅有助于研究人員利用系統生物學方法進行數據整合和分子網絡分析，還可最大限度地對這些寶貴的數據資源進行重復利用和深度挖掘，產生新的發現或提出新的假設，為人類太空探索提供精準的健康風險管理。

生物信息學在空間生命科學中的應用

生物信息學是將計算機與信息科學技術運用到生命科學研究中的一門新興交叉學科。隨著航天醫學領域進入多組學時代，已經有越來越多的研究團隊開始嘗試利用信息學的方法對這些海量數據進行挖掘。

研究者整合了GeneLab數據庫中多個在太空飛行下細胞系和組織樣本的轉錄組、蛋白質組、表觀組、代謝組數據，基于差異表達分析、功能富集分析以及功能網絡構建，揭示了線粒體功能失調是太空飛行影響人體健康的中心樞紐[4]。

另有學者基于太空飛行相關的轉錄組數據，利用差異表達分析和上游調控子分析，識別了多個太空飛行相關的上游驅動基因，其中，最顯著的驅動基因轉化生長因子-β1（TGF-β1）可能作為一個潛在的藥物干預靶點。此外，還預測了可以調控這些上游驅動基因的微小RNA集合，并通過實驗證實使用拮抗劑抑制其中3個微小RNA（miR-125、miR-16和miR-let-7a）的表達，可以顯著減輕由于太空輻射造成的心血管損傷[5，6]。基于多組學數據，科研人員可以更加細致、全面地解析太空飛行影響人體健康的分子機理，識別健康風險驅動因素，篩選藥物靶點和候選藥物。

我國科研人員也基于多組學數據，開展了多項探究航天員健康風險的研究，結果發現miR-214可以通過靶向ATF4蛋白質抑制成骨細胞的活性，造成骨丟失；同時，使用miRNA拮抗劑AMO抑制miR-214的表達后，可顯著減輕失重引起的小鼠骨丟失[7]。此外，研究者還對長期處于隔離環境下的人體唾液、糞便、尿液的微生物組和代謝組數據進行了時間序列分析和相關性研究[8]。結果顯示，糞便中抗炎癥的微生物數量在隔離過程中表現出上升的趨勢，而促炎癥的微生物數量則表現出下降的趨勢。這些研究結果對于我們理解長期太空飛行中可能出現的健康風險具有重要意義。

盡管已有不少研究探索了miRNA調控在骨丟失中的重要作用，但很少有研究者將miRNA和基因的調控網絡結合起來分析骨丟失的分子機制。筆者團隊基于模擬失重下的mRNA和miRNA轉錄組數據，識別了失重狀態下表達失調的前饋環路。通過對失調的前饋環路中的基因和miRNA進行功能注釋，構建了由失重引起的，與人體五大系統（免疫、心血管、內分泌、神經和骨骼）失調相關的子網。骨骼系統子網中的基因和miRNA會通過減少成骨細胞、增加破骨細胞的方式導致機體骨丟失，而中藥大黃素和人參皂甙Rh2則可能通過抑制miR-221-3p和miR-125b-5p的表達來緩解骨丟失。此外，筆者團隊還基于基因表達數據，系統探索了失重與22種癌癥的關系，結果顯示5種癌癥（頭頸部鱗狀細胞癌、肺腺癌、膽管癌、結腸腺癌、直腸腺癌）的基因差異表達模式與失重時一致，這說明失重可能促進這些癌癥的發展。以直腸腺癌為例，失重可能通過減少抗原呈遞，并抑制能夠分泌IgA抗體的細胞遷移到小腸固有層來促進腫瘤的形成[9]。

此外，筆者團隊還基于“火星—500”試驗中6位志愿者在隔離前、中、后6個時間點的DNA甲基化譜，識別出時間序列中差異甲基化的位點，并通過對這些差異甲基化位點的聚類分析，發現了在長期太空隔離過程中的6種DNA甲基化動態模式。進一步對具有不同DNA甲基化模式的基因進行功能富集分析和疾病關聯分析，結果顯示，這些DNA甲基化模式具有很強的功能特異性，并且一些模式與神經系統疾病、消化系統疾病和癌癥顯著相關[10]。因此，DNA甲基化動態模式的揭示，可能為航天員的健康保護提供一定的參考價值。

目前，生物信息學在空間生命科學中的應用還處于起步階段，數據分析方法相對比較單一和簡單，相信隨著該領域關注度的提高以及越來越多生物信息學家的加入，一定能夠從這些寶貴的數據中獲得重大發現，保障航天員長期安全、高效地在軌工作和生活。

展 望

當前，我國載人航天已全面邁入空間站時代，但探索太空的步伐不會止步于近地軌道。我國已啟動了“中國行星探測”工程，“天問一號”火星探測器的成功發射已為中國載人航天邁入深空探索提供了堅實的基礎。

相比于近地軌道，深空探索將面臨高延遲通信、補給困難、不能快速撤離或得到及時救援、更多地暴露于宇宙輻射等諸多問題。盡管目前已經有很多太空飛行相關的健康風險管理和保障的研究，并且在監測儀器、訓練設備、緩解藥物等方面取得了一定的成功，但是由于航天員身體素質、生理指標、生活方式、遺傳物質等方面的個體差異，導致其對太空環境的適應程度、風險大小等也不盡相同。因此，在未來的深空探索中，開發設計實時的、個性化的、自動化的集健康監測、風險預測、臨床決策于一體的精準太空健康系統，對于保障航天員的健康和航天任務的成功是十分必要的。

受限于太空飛行苛刻的實驗條件以及高昂的實驗費用，目前太空環境相關的組學數據還相對較少，航天醫學的多組學研究才剛剛起步。隨著越來越多的地面模擬實驗的推進，以及對于航天醫學領域投入力度的加大，將產生多層次、多階段、多模態的太空生物醫學大數據，如航天器環境監測指標：物理（濕度、溫度等）、化學（二氧化碳、氧氣等）、生物（微生物群落、特定物種等），基于可穿戴設備、護理點診斷設備、認知測試等生成的生理指標：血壓、超聲波、呼吸、行為、認知等，基于各種拭子、血液、唾液取樣等獲得的基因組、表觀組、蛋白質組、代謝組等。

此外，以機器學習、深度學習為代表的人工智能技術將實現對太空生物醫學多模態數據的整合和分析，在航天員健康監測、健康狀態評估、生物標志物識別、風險預測、臨床決策及藥物研發等方面發揮重要作用，為構建“精準太空健康系統”提供重要的技術支持。

[1]Afshinnekoo E， Scott R T. Fundamental biological features of spaceflight： Advancing the field to enable deep-space exploration. Cell， 2020， 183： 1162-1184.

[2]Garrett-Bakelman F E， Darshi M. The NASA twins study： A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight. Science， 2019， 364： eaau8650.

[3]Berrios D C， Galazka J. NASA GeneLab： interfaces for the exploration of space omics data. Nucleic Acids Research， 2021， 49： D1515-D1522.

[4]da Silveira W A， Fazelinia H. Comprehensive multi-omics analysis reveals mitochondrial stress as a central biological hub for spaceflight impact. Cell， 2020， 183： 1185-1201.

[5]Beheshti A， Ray S. A microRNA signature and TGF-β1 response were identified as the key master regulators for spaceflight response. PloS One， 2018， 13： e0199621.

[6]Malkani S， Chin C R. Circulating miRNA spaceflight signature reveals targets for countermeasure development. Cell Reports， 2020， 33： 108448.

[7]Wang X， Guo B. miR-214 targets ATF4 to inhibit bone formation. Nature Medicine， 2013， 19： 93-100.

[8]Feng Q， Lan X. Time series analysis of microbiome and metabolome at multiple body sites in steady long-term isolation confinement. Gut， 2021， 70： 1409-1412.

[9]Yuan M， Liu H. Integrative analysis of regulatory module reveals associations of microgravity with dysfunctions of multi-body systems and tumorigenesis. International Journal of Molecular Sciences， 2020， 21： 7585.

[10]Hou F， Zhou X. DNA methylation dynamics associated with long-term isolation of simulated space travel. iScience， 2022， 25： 104493.

關鍵詞：多組學數據 航天醫學 航天員 生物信息學高通量測序 ■