基于國外不良反應自發呈報系統的熊去氧膽酸對0～17 歲兒童不良事件的數據挖掘與分析

彭 靜，李巧玲，劉林慧，李新林，彭 惠

華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院 藥學部，湖北 武漢 430016

中醫藥首次使用熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療肝臟疾病的歷史可以追溯到100多年前。2004 年7 月26 日，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準Axcan 制藥公司生產熊去氧膽酸片劑（500 mg）治療原發性膽汁淤積性肝硬化。該藥是目前FDA 批準的唯一用于治療膽汁淤積的藥品，新生兒特別是早產兒的應用療效及安全性是肯定的[1]。幾十年來的臨床研究表明，UDCA 除具有利膽、抗凋亡、抗氧化，還具有調血脂和免疫調節等藥理作用，UDCA作為兒科肝膽疾病的輔助治療已經使用了20 多年[2-3]。2022 年12 月5 日，劍橋大學研究人員在Nature發布法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，FXB）可通過降低血管緊張素轉化酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）活性預防和治療新型冠狀病毒感染，指出UDCA 可在病毒蛋白識別水平上從根源阻止病毒進入人體宿主細胞，從而達到對新型冠狀病毒的預防和重癥治療，上述研究成果瞬間受到公眾廣泛關注[4]。UDCA 目前批準的適應證是膽囊膽固醇結石（必須是X 射線能穿透的結石，同時膽囊收縮功能須正常）、膽汁淤積性肝病（如原發性膽汁性肝硬化）、膽汁反流性胃炎。本研究從當前國際上具有代表性的對公眾開放一定權限的藥物警戒安全性自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）數據庫，包括WHO 全球個例安全性病理報告（VigiBase）數據庫、歐洲藥品管理局藥物警戒（Eudra Vigilance）數據庫及美國FDA 藥品不良事件自發呈報系統（FAERS）數據庫中挖掘UDCA在0～17 歲兒童中的安全信號，進一步評估其在兒童臨床應用中存在的潛在風險，為臨床安全合理用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 數據檢索

檢索 Eudra Vigilance 數據庫（http://www.adrreports.eu/en/index.html）、FAERS 數據庫（https://open.fda.gov ）、 VigiBase 數據庫（http://www.vigiaccess.org/）中UDCA 不良反應/不良事件（adverse events，AE）報告信息，檢索詞為“ursodeoxycholic acid”；報告獲取時間VigiBase 數據庫截至2022 年12 月11 日、FAERS 數據庫截至2022 年11 月4 日、Eudra Vigilance 數據庫報告獲取時間截至2022 年10月12 日。提取數據信息包括患者年齡（0～17 歲）、AE 累及系統及器官分布情況等。

1.2 AE 描述方法

本研究中FAERS 數據庫涉及的高頻AE 報告結果術語均采用MedDRA 首選語（preferred tem，PT）進行統計，而AE 累及系統及器官采用MedDRA系統器官分類（system organ class，SOC）進行整理[5-6]。為了對結果進行可視化展示，使用OriginPro 2019 軟件將AE 數據繪制成熱圖。

1.3 AE 信號監測及統計方法

采用比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法計算UDCA 的AE 信號值[7]。PRR 及其χ2值基于比例失衡測量法四格表（表1）計算。PRR＝a/(a＋b)/[c/(c＋d)]，χ2＝∑[(O－E)2/E]，O＝a，E＝(a＋b)(a＋c)/(a＋b＋c＋d)。本研究中目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為AE 報告數（a）≥3、PRR≥2 且χ2≥4，符合上述標準時視為形成1 個AE 風險信號[8]。使用PRR 值判定目標藥物與目標AE 之間的相關性，PRR 值越大，信號強度就越強，表明目標藥物和目標AE 之間的統計學關聯越強。數據統計分析及圖表繪制采用 Microsoft Office Excel 2010 及OriginPro 2019 工具進行處理。

表1 比例失衡測量法四格表Table 1 Four grid table of proportion imbalance measurement method

2 結果

2.1 0～17 歲兒童AE 分布情況

2.1.1 各年齡段分布 共檢索到UDCA AE 報告13 093 例，其中Eudra Vigilance 數據庫2105 例、FAERS 數據庫6191 例、VigiBase 數據庫4797 例。0～17 歲兒童AE 報告占比在5.1%～11.5%。由于3個數據庫年齡分段方法不一樣，可將0～17 兒童分成0～2 歲、3～11 歲、12～17 歲3 個年齡段進行亞組分析，對不同數據庫中相應年齡段的數據進行合并分析，結果顯示Eudra Vigilance 數據庫0～2 歲兒童AE 報告占比較高（4.1%），而FAERS 數據庫和VigiBase 數據庫則3～11 歲兒童AE 報告占比較高，分別為6.3%和1.8%，見表2。

表2 0～17 歲兒童UDCA 的AE 年齡分布情況Table 2 AE age distribution of UDCA in children aged 0—17 years

2.1.2 不同性別分布 由于數據庫搜集資料來自不同地區、不同人員的上報，存在性別未知的情況，根據數據顯示 0～17 歲女童 AE 報告占比在41.1%～56.5%，男童AE 報告占比在38.9%～43.6%，Eudra Vigilance 和VigiBase 數據庫均顯示女童稍高于男童，見表3。

表3 0～17 歲兒童UDCA 的AE 性別分布情況Table 3 AE sex distribution of UDCA in children aged 0—17 years

2.1.3 累及系統和器官分布 FAERS 數據庫累及系統及器官的分布無法與VigiBase 和Eudra Vigilance 數據庫同時描述，而VigiBase 和Eudra Vigilance 數據庫采用了相同的AE 累及系統和器官的描述方式，數據見表4。結果顯示，VigiBase數據庫AE 報告數排在前10 的累及系統和器官為胃腸系統疾病，皮膚及皮下組織類疾病，全身性疾病和給藥部位各種反應，神經系統疾病，各類損傷、中毒及手術并發癥，各類檢查，肝膽系統疾病，呼吸系統/胸及縱隔疾病，各種肌肉骨骼及結締組織疾病，精神病類。其中胃腸系統AE 中腹瀉（443，26.5%）報告最多，其次為惡心（350，21.0%）、嘔吐（210，12.6%）、腹痛（181，10.8%）、消化不良（168，10.1%）、便秘（166，9.9%）。皮膚及皮下組織類AE 中瘙癢（494，39.6%）、皮疹（302，24.2%）、蕁麻疹（182，14.6%）報告數居前。由于VigiBase 數據庫無法實現按照年齡搜索AE 累及系統和器官，本研究僅對Eudra Vigilance數據庫數據進行了熱圖的可視化，見圖1。結果顯示，0～17 歲兒童AE 報告數排在前10 的累及系統和器官為血液及淋巴系統疾病，心臟器官病癥，耳及迷路類疾病，各種先天性、家族性和遺傳性疾病，內分泌系統疾病，胃腸系統疾病，眼器官疾病，肝膽系統疾病，全身性疾病和給藥部位各種反應，免疫系統疾病。

圖1 Eudra Vigilance 數據庫UDCA 的AE 累及系統和器官熱圖Fig. 1 Heat map of AE involved system and organ of UDCA in Eudra Vigilance database

表4 Eudra Vigilance 和VigiBase 數據庫UDCA 的AE 累及系統和器官分布情況Table 4 Distribution of AE involved systems and organs of UDCA in Eudra Vigilance and VigiBase databases

2.2 AE 信號監測分析

采用PRR 法計算FAERS 數據庫UDCA 對0～17 歲兒童各年齡段前30 的AE 信號值，結果顯示0～2 歲兒童PRR 值排在前7 位的AE 是并指、皮膚移植物抗宿主病、嬰兒期或幼兒期喂養障礙、新生兒張力減退、溫度調節障礙、巨細胞病毒血癥、腺病毒感染，其中并指PRR 值高達1 111.15，需引起關注。3～11 歲兒童PRR 值靠前的AE 主要集中在巨細胞病毒血癥、母乳喂養期間的母體暴露、再生障礙性貧血、腺病毒感染、出血性膀胱炎、靜脈閉塞性疾病、胃腸道感染、巨細胞病毒感染等，需關注再生障礙性貧血、巨細胞病毒感染。12～17 歲兒童PRR 值靠前的AE 主要集中在再生障礙性貧血、出血性膀胱炎、巨細胞病毒感染、靜脈閉塞性疾病、食管炎、肝功能異常、糖尿病酮癥酸中毒等，需關注再生障礙性貧血。見表5～7。

表5 基于FAERS 數據庫挖掘發現的0～2 歲兒童UDCA 的AE 風險信號Table 5 AE risk signals of UDCA in children aged 0 to 2 years discovered by data mining based on FAERS database

表6 基于FAERS 數據庫挖掘發現的3～11 歲兒童UDCA 的AE 風險信號Table 6 AE risk signals of UDCA in children aged 3 to 11 years discovered by data mining based on FAERS database

表7 基于FAERS 數據庫挖掘發現的12～17 歲兒童UDCA 的AE 風險信號Table 7 AE risk signals of UDCA in children aged 12 to 17 years discovered by data mining based on FAERS database

3 討論

UDCA 通過多種復雜和互補的機制作用于肝臟，包括改變膽汁酸成分、細胞保護作用、誘導膽汁酸分泌、免疫調節作用、調脂降糖和抗炎作用等[2]。

UDCA 是一種耐受性很強的藥物，在治療膽汁淤積性肝病中偶見一些不良反應，如腹瀉、消化不良、瘙癢癥和頭痛[9]。在大多數臨床試驗中，腹瀉是UDCA 治療膽結石病患者中最常見的不良反應，發病率為2%～9%。不良反應的機制尚不清楚。但是，研究人員提出，細菌將UDCA 轉化為鵝去氧膽酸，可能是造成其不良反應的重要原因。在原發性膽汁性肝硬化患者中，最常見的不良反應是右上腹腹痛。也有關于原發性膽汁性肝硬化患者皮膚反應的不良發應報道，最常見的皮膚病學表現是瘙癢加劇，盡管在一些試驗中UDCA 的抗膽汁淤積作用被認為是改善膽汁淤積患者瘙癢的原因，但UDCA 在初始治療階段導致個別膽汁淤積患者瘙癢加重的病理生理機制迄今仍不清楚[10]。本研究中VigiBase 數據庫數據顯示，在0～17 歲兒童中，UDCA 的AE 在胃腸系統疾病和皮膚及皮下組織類疾病較多見，胃腸系統疾病中腹瀉報告最多，其次為惡心、嘔吐、腹痛、消化不良和便秘；皮膚及皮下組織類疾病中瘙癢、皮疹、蕁麻疹報告數居前，結果和文獻報道基本一致。Eudra Vigilance 數據庫數據顯示，在0～17歲兒童中，UDCA 的血液及淋巴系統疾病AE 報告數排在第1，而FAERS 數據庫顯示再生障礙性貧血、發熱性中性粒細胞減少癥、血小板減少癥的AE信號值較大，這些AE 事件在UDCA 藥品說明書中尚未提及，既往的文獻報道也較少見[11]。提示在臨床使用中應關注患兒血液及淋巴系統的不良反應。

已經證明UDCA 具有潛在的毒性分子特性。UDCA 會分解為有毒的石膽酸。石膽酸對肝細胞有毒，甚至與硫酸鹽反應會引起肝功能衰竭。它還會導致節段性膽管損傷、肝細胞衰竭和死亡[12]。在VigiBase 和Eudra Vigilance 數據庫中肝膽系統疾病AE 數量均靠前，在FAERS 數據中0～17 歲兒童的肝功能異常是1 個AE 風險信號，提示UDCA 對肝功能的損害也是值得關注的不良反應。

UDCA 尚未獲準早孕時應用，因為使用UDCA對懷孕前3 個月胎兒影響的研究數據不足。UDCA也尚未獲準用于哺乳期婦女，尚不清楚UDCA 是否會在哺乳期分泌到乳汁中。在UDCA 治療期間，未在原發性膽汁性肝硬化患者的母乳中檢測到UDCA[13]。研究顯示，0～2 歲兒童AE 風險信號中的并指、嬰兒期或幼兒期喂養障礙、新生兒張力減退、影響胎兒的母親藥物暴露，雖然無法獲得原始證據，但是都存在妊娠期或脯乳期藥物暴露導致的可能性，尤其是并指、嬰兒期或幼兒期喂養障礙、新生兒張力減退AE 風險信號PRR 值較高，提示藥物與該類AE 之間的相關性越強。妊娠期和哺乳期女性使用UDCA 時，須權衡治療的必要性與綜合益處，將對胎兒和新生兒造成的影響降至最低。

目前可用于治療膽汁淤積的藥物種類有限，且部分藥物因毒副作用大而無法應用于嬰兒。在治療嬰兒和兒童肝膽功能障礙方面，UDCA 已經被證明是有用的藥物[14]。隨著UDCA 對新型冠狀病毒的預防和重癥治療研究的展開，UDCA 在臨床的應用將得到新的發展，但是由于UDCA 用于兒童尚未獲得FDA 批準，并且在0～17 歲兒童使用的過程中國外數據庫也有不少相關的AE 數據。因此，在臨床使用過程中應該特別注意相關AE 的監測，最大限度減少AE 的發生。

本研究仍存在一定的局限性：首先，由于上述3 個數據庫的報告主要來源于歐美國家，因存在種族、地域等差異，故本研究分析結果不能準確反映中國患者用藥后的AE 發生情況。但是在我國，普通公眾只能通過《藥物不良反應雜志》《中國藥物警戒》等雜志以及藥物警戒年報來了解我國藥物警戒概況以及新的、嚴重的不良反應；科研機構無法直接訪問數據庫以進行研究[15]；急需建立對公眾開放的基于中國人群的不良反應數據庫，提供藥物安全警戒和合理用藥信息。其次，由于上述3 個數據庫都是AE 自發上報系統，不可避免會出現隨意性、漏報、少報、重復上報和報告不準確等現象，并且無法獲得原始的報告信息，可能使研究結果產生一定的偏差。最后，PRR 法雖然靈敏度高，但所得到的AE 信號表示目標藥物與目標AE 在統計學上有關聯，而非生物學關聯并不能證明目標藥物與目標AE 有必然的因果關系[16]，其關聯性還需臨床研究進一步的評估加以證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突