Cu（Ⅱ）席夫堿配合物催化硫醚不對稱氧化反應研究

唐 潔 莫 緒

（桂林師范高等專科學校，廣西 桂林 541100）

光學純亞砜中有1 個手性的亞磺酸基團，該基團具有良好的傳遞手性信息的能力[1]。20 世紀70 年代至今，具有光學活性的亞砜作為手性助劑[2]被廣泛應用在各種合成反應中。目前，不對稱合成工業中最有前途的方法是“不對稱催化合成”的方法，但是利用手性金屬配合物不對稱催化硫醚存在污染大、耗能高以及副產物多等缺點。

血清白蛋白（SA） 來源廣泛，極易純化且具有手性的螺旋結構，能夠作為手性助劑誘導不對稱催化氧化反應。其中，牛血清白蛋白（BSA）是最常用、最廉價的血清白蛋白，性能也相對穩定。席夫堿是一種重要的化學分析試劑和有機合成中間體，利用水楊醛及其衍生物跟某些胺類反應形成的希夫堿配合物具有高活性和性能多樣性的特點，在催化硫醚不對稱氧化反應中被廣泛應用且大多都具有良好的催化活性[3]。

該文合成了一種雙席夫堿配合物（CuL），討論了在存在BSA 的環境下不對稱催化氧化硫醚的反應活性。在遵循“環境友好”和“化學可持續發展”的原則下，以 H2O2作為氧化劑，在水溶液中通過優化試驗篩選出最優的反應條件，并在最優反應條件下進行了一系列底物的普適性試驗。

1 試驗

1.1 主要原料和試劑

主要試劑包括異丙醇（色譜純）、正己烷（色譜純）、過氧化氫、叔丁基過氧化氫、2，4-二羥基苯乙酮、二水合氯化銅、甲基苯基硫醚、4-甲氧基茴香硫醚、2-氯茴香硫醚、4-溴茴香硫醚和乙烯苯基硫醚（以上試劑均為分析純）。主要原料包括乙二胺、2，4-二羥基苯乙酮和牛血清白蛋白（BSA）。

1.2 主要儀器

主要儀器包括手性柱Chiralcel OB-H （?4.6mm × 250mm）、UV2302II/P2302II高效液相色譜儀、SuperNova單晶衍射儀、ESIMS 電噴霧質譜和PE2400II 元素分析儀。

1.3 試劑配制

試劑配制如下：1） 將磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉配置成濃度為0.05 mol/L 的儲備液，用于配置pH 值為4.5～8.0 的磷酸鹽（PB）緩沖溶液。2） 將一定量的金屬配合物CuL 溶解于二甲基亞砜（DMSO）溶液中，配制成濃度為0.05 mol/L 的配合物貯備液。

高效液相流動相配制比例如下：正己烷∶異丙醇=80 ∶20，正己烷∶異丙醇= 90 ∶10，正己烷∶異丙醇=50 ∶50。

1.4 配合物CuL 合成和表征

1.4.1 配體（H2L）的制備

在100 mL 圓底燒瓶中分別加入7.60 g （0.05 mol） 2， 4-二羥基苯乙酮的乙醇（50 mL）溶液、1.50 g 乙二胺的乙醇溶液（25 mL）。在攪拌環境下，60 ℃回流4 h～5 h，有黃色沉淀析出。自然冷卻至室溫后，真空抽濾并干燥得到黃色粉末，產率為78.2%。元素分析（C18H20N2O4， 328.14）理論值為C-65.84，H-6.14，N-8.53，O-19.49；試驗值為C-65.04，H-5.34，N-7.63，O-19.21。配體的陽離子加合物的質譜（質核比）為 329.54（EIS-MS （m/z）： [H2L+H]+， 329.54），配體如圖1 所示。

圖1 席夫堿配體（H2L）

1.4.2 配合物CuL 的合成

稱取一定量的配體（0.3 mmol）和CuCl2·2H2O （0.3 mmol）放入容積為30 mL 的反應釜膽中，加入10 mL 無水乙醇和5 mL 乙酸乙酯后密封。放到集熱式恒溫加熱磁力攪拌器中磁力攪拌30 min。 在80 ℃烘箱中恒溫反應72 h 后，以5 ℃/ h的速度緩慢冷卻到40 ℃，就可以得到棕紅色晶體。元素分析（C18H18N2CuO4， 389）理論值為C-54.45，H-4.65，Cu-16.30，N-7.18，O-16.41。試驗值為C-53.43，H-4.75，Cu-16.30，N-6.14，O-15.21。配體的陽離子加合物的質譜（質核比）為412.06（EIS MS （m/z）： [C18H18CuN2O4Na]+， 412.06）。

1.4.3 配合物的晶體結構測定

選擇尺寸合適的配合物晶體將其置于SuperNova 單晶衍射儀上，采用石墨單色化MoKa 射線（l= 0.71073 ?），配合物均在298（2） K 條件下，在一定的θ范圍內，收集衍射點數據。在PC 機上用SHELXS-97 和SHLEXL-97 程序包完成計算工作。

1.5 硫醚不對稱催化氧化

在5 mL 反應容器中依次加入88 mg PB 緩沖溶液，26 μL CuL 的DMSO 貯備液，混合攪拌1 h 后，往體系中加入一定量的硫醚底物，在室溫下磁力攪拌5 h。最后加入相當于底物的量的1.5 倍的氧化劑（反應體系總體積1 mL），繼續攪拌20 h。停止反應，并用二氯甲烷溶液萃取2～3 次。合并有機溶液，用無水硫酸鈉干燥，得到無色或淺黃色的油狀物。用注射器抽取少量樣本溶解于異丙醇，室溫下利用高效液相色譜儀進行測試，正己烷與異丙醇的體積比為80 ∶20，流速為0.8 mL/min，檢測波長為254 nm，出峰順序t（S）=11.70 min、t（R）=18.80 min。底物均利用Chiralcel OB-H （?4.6 mm × 250 mm）手性柱。催化氧化反應過程如圖2 所示。

圖2 硫醚不對稱催化氧化反應

相關計算如下。

對映體選擇性ee如公式（1）所示。

式中：R為右旋；S為左旋。

化學選擇性P如公式（2）所示。

式中：SO為亞砜的峰面積；SO2為砜的峰面積。

轉化率C為所有產物相對底物的百分含量。

2 結果與討論

2.1 配合物CuL 的晶體結構

配合物CuL 的晶體結構如圖3 所示。由圖3 可知，配合物CuL 屬于正交晶系，空間群為Pbca（中心對稱），中心金屬離子Cu1，分別與來自配體H2L 的2 個氮原子（N1、N2）和2 個氧原子（O1、O2）配位，配位數為4，配位原子在中心銅離子周圍以平面四邊形排列，形成1 個扭曲的CuN2O2四方平面幾何構型。Cu（II）基本上處于由2 個N 原子（N1、N2）和2 個O 原子（O1、O2）原子組成的平面內。其中，銅離子與2 個氧原子的鍵長為1.872（6）?～1.846（6） ?，銅離子與2 個N 原子的鍵長分別為1.905（7） ? 和1.899（6） ?。配合物CuL 的部分鍵長和鍵角見表1。

表1 配合物CuL 的部分鍵長和鍵角

圖3 配合物CuL 的分子結構圖 （省略H 原子和游離的分子）

2.2 對照試驗

考慮以綠色環保的H2O2作為氧化劑、以苯基甲基硫醚（PhSMe）為底物進行對比試驗。根據前期研究，初步設定氧化劑H2O2、底物PhSMe 和催化體系的摩爾比為150 ∶100 ∶1。在這個反應條件下，對比不同催化體系對苯基甲基硫醚（PhSMe）不對稱氧化的對映選擇性和催化活性（轉化率、化學選擇性）的影響，其結果如圖4 所示。

圖4 不同體系催化甲基苯基硫醚不對稱氧化反應

試驗結果表明，當只有BSA 或者CuL 時，化學選擇性和反應的轉化率差別不大。配合物CuL 和BSA 作為催化劑，產物基本為外消旋產物。而在存在BSA 的情況下，手性配合物CuL 的催化活性最高，對映體選擇性明顯提高（15.46%），說明手性配合物和蛋白之間產生了協同作用。

2.3 pH 值對硫醚不對稱催化反應的影響

溶液的酸堿環境對催化劑的活性有重要影響。以H2O2作為氧化劑，CuL/BSA 作為催化體系。當H2O2、PhSMe、CuL 和BSA 的摩爾比為150 ∶100 ∶1 ∶1 時，改變溶液pH 值，反應結果如圖5 所示。

圖5 溶液pH 值對苯基甲基硫醚不對稱氧化的影響

由圖5 可知，轉化率、化學選擇性和對映體選擇性在pH 值為5 時都獲得了最優值。溶液pH 值的改變對配合物CuL 的化學選擇性影響不大，在整個pH 變化范圍內，都獲得了100%的對映體選擇性，對轉化率和對映體選擇性有一定的影響。當pH 值為7 時，轉化率明顯降低，僅獲得了88.5%的轉化率。隨著pH 值的增大，對映體選擇性呈下降的趨勢。當pH 值為5 時獲得的ee值最高（12.49%）。根據相關文獻可知，BSA 的等電點為4.7，可以認為溶液堿性變大有可能降低BSA 的活性。

2.4 底物普適性試驗

在確定了較優的反應溶液pH 值后，進行底物的普適性試驗，以獲得最佳的反應底物，試驗結果見表2。

表2 BSA 環境下CuL 對不同底物的不對稱催化氧化

對芳基烷基硫醚來說，除了乙烯苯基硫醚的轉化率比較低以外，其他的硫醚都獲得了較高的轉化率（≥ 74.46%）。但是試驗結果表明，不同的硫醚的化學選擇性和對映體選擇性明顯不同。除了甲基芐基硫醚的ee值較高（26.80%）以外，其他的底物基本沒有得到有效的手性拆分（ee<15%）。雖然對映體選擇性很低，但是還是可以看出空間位阻較大的底物的ee值高一些。例如3-氯茴香硫醚的對映體選擇性（ee=3.12%）比2-氯茴香硫醚（ee=5.40%）略低。3-溴茴香硫醚的對映體選擇性為5.01%，而4-溴茴香硫醚獲得的產物幾乎為外消旋體（ee=0.39%），其原因可能是底物較龐大的分子結構使其在催化活性位點位置相對固定。而化學選擇性的變化趨勢與對映體選擇性相反，空間位阻較小的底物（3-氯茴香硫醚和4-溴茴香硫醚）獲得了較高的化學選擇性，分別為90.05%和68.79%。但是甲基芐基硫醚也獲得完美的化學選擇性（100%）。

3 結語

首先，該文利用2，4-二羥基苯乙酮縮-乙二胺席夫堿配體（H2L）合成的配合物CuL 作為催化劑，在存在BSA 的情況下通過單因素試驗探究了最佳的反應pH 值。其次，對一系列芳基烷基硫醚進行不對稱催化氧化反應試驗。試驗表明，CuL 催化劑對甲基芐基硫醚的催化活性最高。在pH 值為5 的條件下獲得了很高的轉化率（91.79%）和化學選擇性（100.00%），但是對映體選擇性較低（26.80%）。