萬古霉素致重度血小板減少癥1例

李海俏，周桂保，馮尚軍，鄧海靈（.珠海市中西醫結合醫院藥學部，廣東 珠海 59000；2.暨南大學第二臨床醫學院深圳市人民醫院臨床藥學科，廣東 深圳 5809；.廣西省河池市環江毛南族自治縣人民醫院藥劑科，廣西 河池 5700；.惠州市中醫醫院藥學部，廣東 惠州 5600）

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）相關感染的首選藥物[1-2]，如血流感染、心內膜炎等，臨床應用廣泛。隨著制備工藝的提高及治療藥物監測（TDM）的廣泛開展，萬古霉素相關腎毒性的發生率有所下降[3]，但其他罕見的嚴重藥物不良反應仍有報道[4]，如萬古霉素誘發的血小板減少癥[5]，嚴重者可出現危及生命的血尿、咯血等。在臨床藥學服務實踐中，臨床藥師成功處置了萬古霉素導致MRSA血流合并皮膚軟組織感染患者重度血小板減少癥1例，現報道如下。

1 病例資料

患者，女，67歲，體質量65 kg，入院5日前行雙膝關節穿刺術＋硬膜外置管術，2日前出現腰背部疼痛來院就診。查體：體溫（T）36.2℃，脈搏（P）92次·min－1，呼吸次數（R）18次·min－1，血壓（BP）138/84 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神清，精神可，NRS評5分，腰棘突間壓痛、叩擊痛；雙側膝腱及跟腱反射（＋＋）；雙下肢肌力V級，生理反射存在。實驗室檢查示：白細胞計數（WBC）15.77×109·L－1↑，中性粒細胞比值（NEUT%）77.6%↑，血紅蛋白濃度（HGB）134 g·L－1，血小板計數（PLT）278×109·L－1，C反應蛋白（CRP）142 mg·L－1↑，降鈣素原（PCT）＜0.05 ng·mL－1。胸腰椎MRI檢查示：胸椎椎體多發血管瘤、腰椎椎體多發血管瘤、椎間盤變性并突出、腰骶部皮下軟組織及腰部左側肌肉炎性改變。既往有高脂血癥、重度骨質疏松癥、糖尿病病史，否認食物、藥物過敏史。入院主要診斷：腰部軟組織感染，雙膝骨關節炎，重度骨質疏松癥，糖尿病等。

入院第1日（d1）給予頭孢曲松注射液抗感染，帕瑞昔布注射液及曲馬多緩釋片鎮痛，具體用藥方案見表1。d2查肝腎功能、血脂、尿酸、腫瘤標志物、尿常規等未見異常。d4患者腰背部仍有疼痛，NRS評分4分，復查：WBC 8.90×109·L－1，NEUT%65.2%，PLT 294×109·L－1，CRP 103 mg·L－1↑，糖化血紅蛋白8.57%↑，具體見圖1。d5血培養示MRSA，對克林霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺等敏感，余耐藥，調整為萬古霉素（1 g ivgtt q12h）抗感染，同時加用平素使用的降糖藥二甲雙胍片及格列美脲片。d7腰背部疼痛較前減輕NRS評分3分，復查血常規大致正常，CRP 105 mg·L－1↑，萬古霉素谷濃度15.5 mg·L－1。d8～d16患者疼痛明顯改善，規律復查血常規、感染指標均提示較前改善。d18查萬古霉素谷濃度23.3 mg·L－1↑，維持原劑量，密切關注。d19患者皮膚可見瘀斑，當日3次查血常規，PLT分別為8×109·L－1↓、3×109·L－1↓和16×109·L－1↓；WBC分別為9.9×109·L－1、3.3×109·L－1↓和2.40×109·L－1↓，紅細胞（RBC）、凝血功能、肝腎功能未見異常。臨床藥師分析PLT降低伴皮膚瘀點不排除為萬古霉素不良反應所致，建議停用，調整為克林霉素，醫師采納。同時予輸注血小板2單位，重組人粒細胞刺激因子注射液（150 μg ih qd）升白細胞，地塞米松注射液（10 mg ivgtt qd）及靜脈注人免疫球蛋白（20 g ivgtt qd）抑制免疫反應，注射用奧美拉唑（40 mg ivgtt qd）護胃等處理。d20復查PLT 8×109·L－1↓，WBC 16.87×109·L－1↑，繼續輸注血小板及藥物治療。d22患者皮膚瘀斑變淡，部分消失，查PLT 140×109·L－1，WBC 14.53×109·L－1↑。d27患者無腰背部疼痛，復查感染指標無異常，PLT 362×109·L－1，遂予出院。d30患者門診隨診復查PLT 365×109·L－1。

圖1 患者PLT、CRP的變化情況

表1 患者住院期間的主要治療藥物

2 討論

2.1 萬古霉素使用分析

血培養陽性是診斷血流感染的關鍵性依據，需結合臨床情況綜合判斷[6]。該患者近期有行外科手術史，存在腰部軟組織感染，雙側雙瓶血標本均在8～17 h內培養出金黃色葡萄球菌，藥敏結果顯示為MRSA，故該患者診斷為MRSA所致的血流感染明確，來源于腰部軟組織感染可能性大。相關指南[1-3]均推薦萬古霉素為MRSA血流感染的首選藥物，每次15～20 mg·kg－1，每8～12 h給藥1次，日劑量一般不超過4 g。結合藥敏結果，遂將頭孢曲松調整為萬古霉素（1 g ivgtt q12h）。《中國萬古霉素治療藥物監測指南》[7]指出特殊人群、肝腎功能異常者及高劑量給藥時應監測腎功能和血藥濃度，建議萬古霉素穩態谷濃度維持在10～20 mg·L－1。用藥期間監測萬古霉素濃度，d18檢測為23.3 mg·L－1偏高，考慮患者為老年女性，臨床藥師建議萬古霉素用法用量調整為0.5 g ivgtt q8h，醫師未采納；同時警惕不良反應發生，建議臨床醫師復查腎功能、血常規，評估耳毒性。經萬古霉素抗感染治療14 d余，該患者無發熱，腰背部疼痛明顯改善，感染相關指標明顯好轉，多次血培養轉陰，提示抗感染治療有效。考慮患者出現重度血小板減少癥，且不排除腰椎骨感染，臨床藥師建議調整為克林霉素繼續抗感染治療8 d余，待癥狀好轉序貫為口服克林霉素，總療程4～6周，醫師采納。

2.2 重度血小板減少癥原因與處置

2.2.1 原因分析 PLT是維持血管壁完整性的重要細胞，當PLT＜100×109·L－1，即可診斷為血小板減少癥，其中PLT＜30×109·L－1為重度血小板減少癥[8-9]。發生血小板減少癥的主要原因包括血小板生成減少、破壞或消耗過多和分布異常等。藥源性血小板減少癥（drug-induce thrombocytopenia，DIT）的臨床報道[10]并不少見，其年發病率約為1/100 000，有超過300種藥物引起血小板減少的不良反應，常見藥物包括抗菌藥物（β-內酰胺類、乙胺丁醇、利奈唑胺、萬古霉素、哌拉西林等）、抗癲癇藥物（卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉）、肝素、替羅非班、抗腫瘤藥物等[11]。DIT機制尚未明確[12]，在典型的DIT中已經發現了幾種不同的機制，包括：① 免疫機制；② 骨髓巨核細胞中毒機制；③ 直接破壞血小板機制。但是DIT的診斷相對困難，需要排除引起血小板減少癥的疾病。該患者入院初期多次查血常規示PLT波動（294～368）×109·L－1，住院第19日PLT最低降至3×109·L－1，因此，該患者重度血小板減少癥診斷明確。結合該患者既往無血液系統疾病，無彌漫性血管內凝血、脾大等，肝腎功能未見明顯異常，血流感染已得到有效控制，暫未發現引起血小板減少癥的相關疾病因素，臨床藥師會診分析，藥物所致的重度血小板減少癥可能性大。

查閱文獻資料，發現不少萬古霉素致DIT的案例報道。Guleng等[13]報告了1985—2020年搜索到的38例萬古霉素致DIT病例，其中男性24例（63.2%），女性14例（36.8%）。發病時間大多在用藥后的7～10 d，如果患者有萬古霉素過敏史則容易在給藥后24 h內發生DIT[14]。Boodhai等[15]的報道中，患者在首次入院時接受靜脈注射萬古霉素治療9 d無任何不良反應，再次引入該藥后3 d出現重度血小板下降。Hameed等[16]報道了1例74歲男性，有2型糖尿病、阿爾茨海默病和中風病史，因膿毒癥入住ICU，應用萬古霉素后患者的PLT從400×109·L－1顯著下降到70×109·L－1，停藥后PLT改善。

結合患者用藥史及藥品特征等，根據國家藥品不良反應檢測中心制訂的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》中關聯性評價標準及諾氏評估[17]結果（具體見表2），萬古霉素導致該患者重度血小板減少癥的可能性為“很可能”。

表2 萬古霉素致患者重度血小板減少癥的諾氏評估結果

2.2.2 血小板減少癥發生機制及處置 萬古霉素致DIT是一種藥源性血液系統不良反應，兩項回顧性研究[18-19]顯示其發病率分別為5.9%和7.1%，與用藥時間有一定相關性，多發生在用藥后1～2周，表現為皮膚瘀斑或出血點，消化道出血、肺出血，嚴重者可出現致死性腦出血[19-20]。目前，大多學者推測DIT主要通過免疫機制致血小板減少癥發生，研究顯示，患者首次使用萬古霉素后，刺激機體產生特異性萬古霉素依賴性IgG或IgM抗體，再次接觸萬古霉素時，體內已存在的抗體被誘導并與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合形成復合物，引起血小板結構破壞和功能喪失，出現血小板計數降低和出血傾向等[21-22]。Mohammadi等[23]建議綜合評估萬古霉素替代治療方案或直接停藥，同時輸注血小板，應用糖皮質激素類藥物如強的松1～2 mg/（kg·d）或等效價的其他糖皮質激素類藥物、靜脈注射免疫球蛋白2 g/（kg·d）等處理，效果不佳者可考慮進行血漿置換，聯合使用利妥昔單抗375 mg·m－2，每周1次，療程4周。該患者血小板從入院的303×109·L－1降至3×109·L－1，為重度血小板減少癥，且伴有皮膚瘀斑等出血傾向。與管床醫師溝通考慮腰椎骨存在感染病灶，抗感染治療療程不足。臨床藥師綜合評估后，建議：立即停用萬古霉素，加用克林霉素注射抗感染治療；地塞米松注射（10 mg iv qd）聯合免疫球蛋白（20 g ivgtt qd）免疫治療，密切監測血常規，關注血小板變化；視情況輸注新鮮血小板。臨床醫師采納并執行。3 d后，該患者皮膚瘀斑基本消散，復查PLT、CRP等進一步改善，遂停用地塞米松注射液及免疫球蛋白。d27復查血常規示PLT穩定，擬帶藥出院治療。門診隨診復查血常規示PLT 365×109·L－1，治療效果較好。

3 小結

在本案例中，臨床藥師通過收集、整理和分析病情變化，當出現萬古霉素TDM超限量時警惕不良反應發生；監測腎功能、血常規，發現癥狀和感染指標好轉與PLT急速下降相互矛盾，同時患者出現皮膚瘀斑，結合TDM推斷可能的萬古霉素致DIT；分析繼續抗感染的必要性，并及時更換抗菌藥物，予輸注升血小板藥物等治療，同時監測凝血功能、肝腎功能和出血跡象。臨床藥師充分發揮自身專業優勢，參與診療過程，通過TDM監測和不良反應監護，協助調整治療方案，避免了嚴重的不良反應，取得了良好的治療效果，體現了臨床藥師的價值。