噴昔洛韋乳膏體外釋放一致性研究

信長(zhǎng)穎，趙龍山，多凱，于新穎，尋延濱，劉利群*（. 黑龍江省藥品檢驗(yàn)研究院，哈爾濱 50088；.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，沈陽(yáng) 006）

噴昔洛韋是抗病毒藥物，對(duì)水痘、帶狀皰疹病毒有很強(qiáng)的抑制作用[1]。噴昔洛韋乳膏劑屬于半固體制劑，發(fā)揮治療作用主要取決于遞藥的3個(gè)過(guò)程[2]：① 活性成分從基質(zhì)中釋放到第一層生物屏障-角質(zhì)層，即體外釋放（in vitro release，IVR）；② 滲透擴(kuò)散于角質(zhì)層或其他皮膚層，即體外滲透（in vitro permeation test，IVP）；③ 在作用部位產(chǎn)生期望的藥理作用。2021年3月我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]，該指導(dǎo)原則明確指出在對(duì)皮膚外用仿制藥一致性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和體外滲透試驗(yàn)（IVPT）進(jìn)行研究。國(guó)外對(duì)阿昔洛韋乳膏的IVRT進(jìn)行了詳盡的研究[4-5]，但國(guó)內(nèi)多集中于在制劑研發(fā)初期采用IVRT和IVPT進(jìn)行處方篩選[6-9]及綜述[10]，仍未見(jiàn)關(guān)于半固體制劑IVRT全面驗(yàn)證及等效性評(píng)價(jià)的實(shí)例分析。因此本文以2021年國(guó)家抽檢的7個(gè)廠家的噴昔洛韋乳膏為例，采用Franz擴(kuò)散池及與噴昔洛韋具有惰性的商品膜，研究該乳膏劑的體外釋放，建立科學(xué)完善的方法學(xué)驗(yàn)證過(guò)程，評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)市售噴昔洛韋乳膏與參比制劑體外釋放速率的差異，為噴昔洛韋乳膏等半固體制劑開(kāi)展質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器

XS205DU型電子天平（十萬(wàn)分之一，梅特勒公司）；精控型體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)系統(tǒng)KX-V/HDP（大連科翔科技開(kāi)發(fā)有限公司，帶有12個(gè)豎式擴(kuò)散池）；UltiMate 3000高效液相色譜儀（賽默飛世爾公司）。混合纖維素微孔濾膜（0.45 μm，江蘇綠盟科學(xué)儀器有限公司）；尼龍微孔濾膜（0.45 μm，江蘇綠盟科學(xué)儀器有限公司）；Strat-M膜（直徑25 mm，厚度300 μm，編號(hào)：SKBM02560，默克密理博）。

1.2 試驗(yàn)

對(duì)照品噴昔洛韋（批號(hào)：100769-201502，純度：99.8%，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；甲醇（色譜純，美國(guó)霍尼韋爾公司）；磷酸二氫鉀（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；生理鹽水（蘭西哈三聯(lián)制藥有限公司）。

噴昔洛韋乳膏原研制劑（美國(guó)Perrigo，批號(hào)：I9210411，規(guī)格：10 g/支），作為參比制劑（R）；2021年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽檢中涉及到的7個(gè)生產(chǎn)企業(yè)各1批樣品作為仿制制劑（T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7）。

2 方法與結(jié)果

2.1 接收液的選擇

將過(guò)量的噴昔洛韋對(duì)照品溶解在生理鹽水中，制備噴昔洛韋飽和溶液；將配制好的噴昔洛韋飽和溶液在（32.0±0.5）℃下恒溫振蕩24 h，實(shí)驗(yàn)平行3組，然后將飽和溶液取出離心，并用恒溫至（32.0±0.5）℃的混合纖維素微孔濾膜過(guò)濾，將過(guò)濾好的溶液用生理鹽水稀釋并用HPLC分析，計(jì)算噴昔洛韋的飽和溶解度。結(jié)果噴昔洛韋在32℃生理鹽水中的飽和濃度為1.975（SD：0.05）mg·mL－1，接收池體積為10 mL，接收液理論上可溶解約20 mg的噴昔洛韋；當(dāng)噴昔洛韋乳膏的給藥量約為0.2 g時(shí)，噴昔洛韋乳膏的規(guī)格為1%，樣品中噴昔洛韋的給藥量約為2 mg，用10 mL的生理鹽水作為接收液進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)可滿足漏槽條件。

2.2 膜的選擇

2.2.1 膜的惰性研究 在（32±0.5）℃條件下，分別將纖維素微孔濾膜、尼龍微孔濾膜、Strat-M膜浸入10 mL約為0.2 mg·mL－1的噴昔洛韋生理鹽水溶液（上樣0.2 g時(shí)，若噴昔洛韋全部釋放，接收液中噴昔洛韋質(zhì)量濃度為0.2 mg·mL－1）中保溫24 h，平行3組。作為對(duì)照，制備沒(méi)有膜的相同濃度的噴昔洛韋生理鹽水溶液，同時(shí)保溫24 h，平行3組。隨后用HPLC測(cè)定各測(cè)試溶液的濃度，通過(guò)將放有浸漬膜的溶液的平均濃度除以對(duì)照品溶液的平均濃度，計(jì)算相對(duì)于對(duì)照的回收率，回收率應(yīng)在（100.0±5.0）%，說(shuō)明膜對(duì)噴昔洛韋無(wú)吸收[5]。結(jié)果混合纖維素微孔濾膜回收率為（98.5±0.9）%，尼龍微孔濾膜的回收率為（97.4±0.5）%，Strat-M膜的回收率為（97.8±0.8）%，3種膜對(duì)噴昔洛韋均無(wú)明顯吸收。

2.2.2 膜的阻滯性研究 分別將混合纖維素微孔濾膜、尼龍微孔濾膜、Strat-M膜（各膜均預(yù)先在接收液中浸泡30 min以消除氣泡）固定于Franz擴(kuò)散池的一端，接收池接收液總體積為10 mL，擴(kuò)散池上精密加入0.2 mg·mL－1的噴昔洛韋生理鹽水溶液0.2 mL，在600 r·min－1和（32±0.5）℃條件下恒速恒溫?cái)嚢瑁⒂?.5、1、2 h取接收液0.2 mL，每次取樣完成后立即補(bǔ)加0.2 mL（32±0.5）℃的接收液，根據(jù)測(cè)定每一取樣點(diǎn)噴昔洛韋的濃度，計(jì)算藥物溶液累積釋放率。以累積釋放百分率對(duì)時(shí)間t作圖，結(jié)果見(jiàn)圖1，噴昔洛韋溶液在混合纖維素微孔濾膜上的釋放速率最大，無(wú)阻滯作用，因此選擇混合纖維素微孔濾膜進(jìn)行研究。

圖1 昔洛韋溶液在不同商品膜上的釋放情況Fig 1 Release of penciclovir solution on different commercial films

2.3 體外釋放的測(cè)定方法

2.3.1 方法 采用Franz擴(kuò)散池[11]（《美國(guó)藥典》USP43中的C型立式擴(kuò)散池）進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，裝置示意圖見(jiàn)圖2。將混合纖維素微孔濾膜（預(yù)先在接收液中浸泡30 min以消除氣泡）固定于擴(kuò)散池的一端，精密稱取約0.2 g噴昔洛韋乳膏，在釋藥面積1.77 cm2的膜上通過(guò)定量環(huán)均勻涂抹上樣，接收池接收液總體積為10 mL，在600 r·min－1和（32±0.5）℃條件下恒速恒溫?cái)嚢瑁⒂?.5、1、2、4、6 h取接收液0.2 mL[每次取樣完成后立即補(bǔ)加0.2 mL（32±0.5）℃的接收液]，分別作為體外釋放測(cè)定用供試品溶液，采用HPLC法進(jìn)行定量分析。每個(gè)樣品運(yùn)行6次，每次在不同的擴(kuò)散池上運(yùn)行，并與參比制劑進(jìn)行對(duì)比，以消除不同擴(kuò)散池帶來(lái)的差異。

圖2 C 型立式擴(kuò)散池[11]Fig 2 Vertical diffusion cell model C[11]

2.3.2 方法學(xué)驗(yàn)證[14]按FDA的阿昔洛韋乳膏指南草案方法學(xué)驗(yàn)證方法對(duì)本IVRT方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

①日內(nèi)精密度和日間精密度：精密稱取參比制劑6份，分別置于6個(gè)擴(kuò)散池，計(jì)算每個(gè)擴(kuò)散池的釋放速率，6個(gè)釋放速率的變異系數(shù)（CV）應(yīng)小于15%，即為日內(nèi)精密度。次日，再次精密稱取參比制劑6份，分別置于6個(gè)擴(kuò)散池，計(jì)算每個(gè)擴(kuò)散池的釋放速率，計(jì)算3 d共18個(gè)釋放速率的CV，即為日間精密度。結(jié)果日內(nèi)精密度的CV為4.6%，日間精密度的CV為9.2%，均小于15%。符合檢測(cè)重現(xiàn)性的要求。

② 線性：“①”項(xiàng)下18個(gè)釋放曲線方程，每個(gè)方程的r2均大于0.99，滿足指南草案中要求的r2大于0.90的要求，說(shuō)明本IVRT方法可采用Higuchi方程進(jìn)行線性擬合計(jì)算。

③ 靈敏性：按某一已知企業(yè)的噴昔洛韋乳膏的制備方法制備0.5%、1.0%、1.5% 3種不同規(guī)格的噴昔洛韋乳膏，每個(gè)濃度測(cè)定6份，計(jì)算平均釋放速率，0.5%乳膏的釋放速率為143.8 μg·cm－2·h1/2，1%乳膏的釋放速率為241.3 μg·cm－2·h1/2，1.5%乳膏的釋放速率為352.1 μg·cm－2·h1/2。說(shuō)明該方法是靈敏的。

④ 特異性：以“①”項(xiàng)下0.5%、1.0%、1.5%制劑的釋放速率為縱坐標(biāo)，以標(biāo)示百分含量為橫坐標(biāo)，線性回歸方程為Y＝2.07×104X＋35.87，r2為0.9989。可見(jiàn)本方法具有特異性，能準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)制劑中釋放速率隨藥物濃度變化的比例關(guān)系。

⑤ 選擇性：取“①”項(xiàng)下噴昔洛韋乳膏，分別計(jì)算0.5%、1.0%、1.5%與1.0%乳膏的90%置信區(qū)間，1.0%乳膏與1.0%乳膏相比，90%置信區(qū)間均在75.00%～133.33%內(nèi)，但新制備的0.5%、1.5%的噴昔洛韋乳膏的釋放速率與1.0%乳膏相比，在75.00%～133.33%外，可見(jiàn)本方法具備足夠的選擇能力，可以識(shí)別處方中主藥濃度的變化。

⑥ 耐用性：測(cè)定溫度為（34±0.5）℃、（30±0.5）℃時(shí)，轉(zhuǎn)速為540、660 r·min－1時(shí)的釋放速率，與原條件相比，平均釋放速率的CV分別為10.2%、11.5%、12.0%、14.0%，均小于15%，說(shuō)明本方法的耐用性良好。

2.4 高效液相色譜法測(cè)定噴昔洛韋的含量[12]

2.4.1 方法 采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相為0.02 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液-甲醇（9∶1）；流速1.0 mL·min－1；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm；柱溫30℃；進(jìn)樣量10 μL。

2.4.2 方法學(xué)驗(yàn)證

① 專屬性：精密稱取噴昔洛韋對(duì)照品12.91 mg置100 mL量瓶中，用生理鹽水超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取“2.3.1”項(xiàng)下的供試品溶液、對(duì)照品溶液及空白溶劑10 μL進(jìn)樣分析，典型色譜圖見(jiàn)圖3。空白溶劑對(duì)測(cè)定無(wú)干擾，本方法專屬性好。

圖3 噴昔洛韋的高效液相色譜圖Fig 3 HPLC chromatograms of penciclovir

② 線性：精密稱取噴昔洛韋對(duì)照品12.91 mg置100 mL量瓶中，用生理鹽水超聲使溶解并定容至刻度，搖勻，作為噴昔洛韋對(duì)照品儲(chǔ)備液。精密量取噴昔洛韋對(duì)照品儲(chǔ)備液0.1、1、5、7.5、10 mL置10 mL量瓶中，用生理鹽水稀釋至刻度，搖勻，即得標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，精密量取各溶液10 μL進(jìn)樣分析，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。以質(zhì)量濃度（μg·mL－1）為橫坐標(biāo)（X），以峰面積為縱坐標(biāo)（Y），線性回歸方程為Y＝505.7X－0.001 81（r＝1.000），噴昔洛韋在0.0013～0.1288 mg·mL－1與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

③ 精密度：分別精密量取對(duì)照品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣5次，5次峰面積RSD為0.20%，符合測(cè)定要求。

④ 準(zhǔn)確度：取6份參比制劑R約0.2 g，置于20 mL量瓶中，各分別精密加入約2 mg噴昔洛韋對(duì)照品，超聲使溶解，用生理鹽水稀釋至刻度。精密量取各溶液10 μL進(jìn)樣分析，結(jié)果得回收率平均值為95.5%，RSD為3.5%，滿足測(cè)定要求。

⑤ 重復(fù)性：取6份參比制劑R，置于10 mL量瓶中，用生理鹽水溶解并稀釋刻度，搖勻，精密量取各溶液10 μL進(jìn)樣分析，結(jié)果得峰面積RSD為3.3%。可認(rèn)為本方法重復(fù)性好。

⑥ 穩(wěn)定性：取“⑤”重復(fù)性項(xiàng)下供試品溶液分別放置0、4、8、12、24 h測(cè)定，結(jié)果得峰面積的RSD為0.50%，穩(wěn)定性符合測(cè)定要求。

⑦ 檢測(cè)限和定量限：精密量取專屬性項(xiàng)下的對(duì)照品溶液，反復(fù)稀釋，以噴昔洛韋色譜峰信噪比為3∶1時(shí)為檢測(cè)限，檢測(cè)限為0.32 ng，以信噪比為10∶1時(shí)為定量限，定量限為0.64 ng。

2.5 體外釋放速率和累積釋放率的計(jì)算及統(tǒng)計(jì)分析方法[13]

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中每次取樣測(cè)得的接收介質(zhì)中的藥物濃度，按以下公式計(jì)算單位面積的累積釋放量：

Qn＝每單位面積在時(shí)間（n）釋放的量（μg·cm－2）；Cn＝不同采樣時(shí)間（n）下接收介質(zhì)中的藥物濃度（μg·cm－3）；Vs＝樣品體積（cm3）；Vc＝接收室容積（cm3）；Ac＝有效擴(kuò)散面積（cm2）。

半固體制劑中的藥物釋放一般遵循Higuchi方程，釋放達(dá)穩(wěn)態(tài)后單位面積累積釋放量與時(shí)間的平方根呈線性關(guān)系，其相關(guān)系數(shù)r2應(yīng)大于0.90，直線部分的斜率為藥物釋放速率。

將各取樣點(diǎn)的累積釋放量，除以加入擴(kuò)散池中的藥物的實(shí)際量，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率。體外釋放參比制劑（R）和仿制制劑（T）各產(chǎn)生6個(gè)斜率（體外釋放速率）。計(jì)算仿制制劑的體外釋放速率與參比制劑的體外釋放速率比值的90%置信區(qū)間，用百分比表示。基于SUPAC-SS指南中描述的Mann-Whitney U檢驗(yàn)，來(lái)判斷兩組數(shù)據(jù)的中位數(shù)有無(wú)差別。Mann-Whitney U檢驗(yàn)是將兩組樣本的數(shù)值統(tǒng)一由小到大編秩，由Mann-Whitney U檢驗(yàn)求出90%置信區(qū)間的上下界值的范圍。如上下限均落在75.00%～133.33%，則表示仿制制劑與參比制劑的釋放速率的中位數(shù)差異在允許范圍內(nèi)，仿制制劑與參比制劑的釋放速率是等效的，如置信區(qū)間的值仍落在75.00%～133.33%外，則判斷為兩制劑的釋放速率不等值。

2.6 仿制制劑與參比制劑的釋放結(jié)果比較

以不同時(shí)間累積釋放量（μg ·cm－2）為縱坐標(biāo)Y，以時(shí)間的平方根為橫坐標(biāo)X，對(duì)其進(jìn)行線性回歸，參比制劑與7個(gè)仿制制劑的釋放速率方程見(jiàn)表1，方程的斜率為釋放速率。各仿制制劑與參比制劑釋放速率的比較見(jiàn)圖4。7家仿制制劑與參比制劑（T/R）釋放速率比值的90%置信區(qū)間上下限及一致性判定見(jiàn)表2。可知，7家仿制制劑中，僅一家企業(yè)的制劑（T4）與參比制劑的釋放速率一致，其他6家仿制制劑均不一致。其中T1、T2、T5、T6、T7釋放速率高于R，而T3釋放速率低于R。

表1 釋放速率方程Tab 1 Release rate equation

表2 7家仿制制劑與參比制劑釋放速率比值的90%置信區(qū)間及一致性判定Tab 2 Confidence interval and consistency of release rate of generic preparation from 7 manufacturers and reference preparation

圖4 7家仿制制劑與參比制劑釋放速率的比較Fig 4 Release rate of generic preparation from 7 manufacturers and reference preparation

3 討論

FDA 在其頒布的SUPAC-SS 指導(dǎo)原則“非無(wú)菌半固體制劑擴(kuò)大規(guī)模和上市后變更：體外釋放試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性要求”中指出，半固體局部用制劑在生產(chǎn)放大和產(chǎn)品批生產(chǎn)發(fā)生變更時(shí)須進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和等效性[13]。FDA已發(fā)布了多個(gè)外用半固體仿制藥的指南草案，如阿昔洛韋乳膏、磷酸克林霉素凝膠、甲硝唑陰道用凝膠、維甲酸凝膠、貝沙羅汀凝膠和二十二烷醇乳膏等，完成IVRT或IVRT和體外滲透試驗(yàn)后可申請(qǐng)生物等效性豁免[14-19]。

本文以噴昔洛韋乳膏作為模型藥物，建立了乳膏體外釋放測(cè)定方法，在方法建立之初，考察了20%丙二醇的生理鹽水溶液、5%吐溫80溶液以及生理鹽水3種接收液，發(fā)現(xiàn)因3種接收液均達(dá)到漏槽條件，參比制劑在3種接收液釋放速率無(wú)差異，從一定程度說(shuō)明IVRT作為半固體制劑的一種物理性質(zhì)，接收介質(zhì)不影響制劑的形態(tài)，即接收介質(zhì)不影響藥物的釋放，合適的接收介質(zhì)可以是多種，在選擇接收介質(zhì)時(shí)，只要保證溶解度要求及接收介質(zhì)的穩(wěn)定性即可。

IVRT試驗(yàn)選擇膜時(shí)主要取決于三點(diǎn)：膜的惰性（與API和接收液無(wú)反應(yīng)）、無(wú)擴(kuò)散、無(wú)阻滯。因此本文設(shè)計(jì)了膜惰性試驗(yàn)，所選擇的3種膜與噴昔洛韋均沒(méi)有結(jié)合情況。但在膜的阻滯性研究中，3種膜在2 h后均對(duì)噴昔洛韋無(wú)阻滯，但在纖維素微孔濾膜上速度快，阻滯作用小，因此本文選擇纖維素微孔濾膜進(jìn)行IVRT研究。噴昔洛韋溶液2 h在Strat-M膜中基本無(wú)透過(guò)，此外本次還監(jiān)測(cè)了參比制劑與各仿制制劑在Strat-M膜24 h的釋放情況，參比制劑和各仿制制劑在該膜上的釋放量均低于檢測(cè)限，Strat-M膜與人體皮膚相似，適用于IVPT研究[20]，不適用于藥物釋放的考察，同時(shí)證明各制劑均不透過(guò)皮膚，與說(shuō)明書(shū)標(biāo)注“本品在血液中無(wú)法檢測(cè)到”一致，證明了各制劑的安全性[21]。

體外釋放速率可能不能完全反映藥物透皮遞送的速率，但可參考檢測(cè)到的釋放速率的變化來(lái)推測(cè)某些物理化學(xué)性質(zhì)（如原料藥粒度、物理狀態(tài)）及工藝參數(shù)等變化帶來(lái)的制劑內(nèi)在質(zhì)量差異，此類差異可能會(huì)最終影響制劑的療效。并且有國(guó)外學(xué)者提出，如果仿制藥與參比制劑輔料的種類（Q1）、用量（Q2）不同，即使輔料存在差異，但輔料是惰性的，對(duì)藥物的透皮沒(méi)有影響，如果反映物理性能與微觀結(jié)構(gòu)（Q3）的體外釋放率相同，也可以申請(qǐng)生物等效豁免，這一理論是由提出生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）理論的研究小組成員提出，在FDA網(wǎng)站可以查到多次關(guān)于這一分類系統(tǒng)局部給藥分類系統(tǒng)（TCS）的研討，可見(jiàn)體外釋放試驗(yàn)對(duì)于半固體制劑研究的重要性[22]。

本文首次建立了IVRT的方法學(xué)驗(yàn)證，采用偽無(wú)限上樣量（取樣最后時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率小于30%），不同濃度的噴昔洛韋乳膏釋放速率不同，驗(yàn)證了方法的靈敏性，釋放速率與濃度的變化呈線性關(guān)系驗(yàn)證了方法的特異性，該方法可區(qū)分不同濃度的噴昔洛韋乳膏，說(shuō)明建立的方法具有選擇性，進(jìn)一步證明了所選用的膜惰性無(wú)阻滯。此外本試驗(yàn)還控制環(huán)境溫度（21±2）℃，濕度（50±20）%，并在試驗(yàn)前對(duì)擴(kuò)散池的體積、孔口直徑、轉(zhuǎn)速、工作臺(tái)的傾斜度進(jìn)行了全面的驗(yàn)證。經(jīng)驗(yàn)證的IVRT方法可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量，但同時(shí)建議采用氫化可的松校正軟膏對(duì)擴(kuò)散池儀器進(jìn)行更為全面的驗(yàn)證（類似于溶出度中的水楊酸校正片）[23]。

4 結(jié)論

本研究采用IVRT方法測(cè)定了噴昔洛韋乳膏國(guó)內(nèi)7家仿制企業(yè)的各1批樣品與參比制劑的釋放速率，并按照FDA的SUPAC-SS指導(dǎo)原則中的等效性判定方法對(duì)各試驗(yàn)制劑與參比制劑的等效性進(jìn)行判定，結(jié)果僅1家企業(yè)制劑的釋放速率與參比制劑在等效性范圍75.00%～133.33%內(nèi)，其他6家企業(yè)制劑的釋放速率與參比制劑均不等效。雖然在IVRT研究中測(cè)定的特定釋放速率并不與藥物在體內(nèi)從產(chǎn)品中釋放的速率相關(guān)，但經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的IVRT方法可以對(duì)試驗(yàn)制劑和參比制劑之間的釋放速率差異敏感[24]。如果在IVRT研究中觀察到這種差異，則增加了產(chǎn)品性能可能在體內(nèi)存在的潛在差異。相反，與參比制劑相比，試驗(yàn)制劑具有相同的藥物釋放率，則降低了生物等效性失敗模式的風(fēng)險(xiǎn)，因此支持生物等效性的論證。本研究為進(jìn)一步擴(kuò)大建立乳膏體外釋放測(cè)定方法及質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。