尿素氮與血清肌酐比值在腎小球濾過功能保留急性冠狀動脈綜合征患者中應用價值

張晨松, 祁子釗, 徐 穎, 曹伊楠, 李 晶, 裘淼涵, 韓雅玲, 李 毅

1.北部戰區總醫院 心血管內科,遼寧 沈陽 110016;2.錦州醫科大學,遼寧 錦州 121001

腎功能不全是冠心病患者預后不良的危險因素之一[1]。肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)及腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)是臨床上常用的腎功能相關指標[2]。在諸多臨床預測模型和評分系統中通常使用eGFR或Cr清除率分級代指腎功能不全程度來賦予患者不同的預后不良風險或分值[3-4]。但是,在eGFR正常的人群中,腎功能相關指標是否仍然與患者不良結局相關,缺乏相應的研究證據。血BUN與血清Cr的比值(BUN/Cr)是一項由兩個腎功能相關指標所組成的用于評價腎功能和鑒別腎疾病的指標[5]。BUN/Cr與腎代謝能力和體內水合狀態有關[6]。BUN和Cr的不均衡變化能夠反映患者體內液體潴留的情況。大量研究報道,BUN/Cr與心力衰竭患者的預后相關[5-8]。然而,BUN和Cr的差異性變化對eGFR水平正常的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者預后不良的的價值尚缺乏相應的研究提供證據支持。本研究旨在探討BUN/Cr在eGFR≥90 ml/min的ACS患者中的應用價值。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2012年1月至2014年3月冠心病抗血小板治療優選方案(optimal antiplatelet treatment for Chinese patients with coronary artery disease,OPT-CAD)研究數據庫中6 193例eGFR估計值≥90 ml/min的ACS患者為研究對象。OPT-CAD研究納入標準:年齡>18歲;既往或臨床診斷為冠心病;正在接受至少1種抗血小板藥物治療。排除標準:罹患嚴重疾病,預期壽命<6個月;無法配合完成隨訪,其具體情況由研究者判定;正在參與另一項研究。本研究經醫院倫理委員會批準。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 記錄患者的臨床特征資料、實驗室檢查指標及臨床結局。主要終點為患者出院后5年內發生的由心原性死亡、心肌梗死及卒中構成的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)復合終點。次要終點為5年內發生MACE中的各獨立組成成分。

BUN/Cr=BUN(mmol/L)×2.8/[Cr(μmol/L)/88.4]

2 結果

2.1 患者基線特征及隨訪結果 本研究納入6 193例患者,平均年齡(59.00±10.42)歲,平均體質量(70.11±10.38)kg,平均心率(74.49±12.44)次/min,平均eGFR(129.00±32.68)ml/min,平均BUN/Cr為(21.10±7.41),平均超聲射血分數值(61.10%±8.39%);其中,男性4 548(73.44%)例,高血壓3 519(56.82%)例,有糖尿病病史1 502(24.25%)例。在納入OPT-CAD研究之前,有既往經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)史929(15.00%)例,有陳舊心肌梗死572(9.24%)例;在OPT-CAD研究中,進行PCI治療4 675(75.49%)例。在為期5年的隨訪中,發生由心原性死亡、心肌梗死及卒中構成的MACE共517(8.35%)例,累計發生心原性死亡167(2.70%)例、心肌梗死169(2.73%)例、卒中239(3.86%)例,以及出血學術研究會分級2、3、5級出血事件337(5.44%)例。

2.2 出院后5年內發生MACE的危險因素分析 多因素Logistics回歸分析結果顯示,在eGFR≥90 ml/min的ACS患者中,BUN/Cr升高是患者發生MACE的危險因素。此外,高齡、高體質量、有卒中史及有陳舊心肌梗死病史,也是與發生MACE相關的危險因素。較高的超聲射血分數值、丙氨酸基轉移酶和門冬氨酸基轉移酶則是患者發生MACE的保護因素。見表1。

表1 5年內發生MACE風險構筑的多因素Logistics回歸分析

2.3 BUN/Cr對患者出院后5年內發生MACE事件的預測價值 僅使用BUN/Cr能夠獨立預測患者出院后5年內發生的MACE事件,但其效能較低(AUC=0.583<0.7,P<0.001)。在BUN/Cr值取20.86時,其對5年內發生MACE事件的預測效能最大。見圖1。

圖1 BUN/Cr對患者5年內發生MACE事件的ROC曲線圖

2.4 BUN/Cr水平不同患者不良事件的發生情況 根據ROC所得cut-off值將患者分為BUN/Cr較高組(BUN/Cr≥20.86)及BUN/Cr較低組(BUN/Cr<20.86)。BUN/Cr較高組的MACE發生率高于BUN/Cr較低組,差異有統計學意義(P<0.001)。此外,BUN/Cr較高組5年內心原性死亡事件、心肌梗死及卒中發生率也高于BUN/Cr較低組,組間比較,差異也有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 不同BUN/Cr水平間的患者5年內發生臨床不良結局的Kaplan-Meier生存曲線(a.發生MACE的生存曲線;b.發生心原性死亡的生存曲線;c.發生心肌梗死的生存曲線;d.發生卒中的生存曲線)

2.5 多因素校正后不同BUN/Cr水平患者發生MACE的風險分析 將患者的臨床特征和實驗室檢查指標納入多因素Cox回歸逐步校正后發現,校正后,5年內BUN/Cr較高和較低組發生MACE的風險比比較,差異仍具有統計學意義(風險比:1.48,P<0.001)。BUN/Cr≥20.86是患者5年內發生MACE事件的獨立危險因素,BUN/Cr≥20.86的患者發生MACE事件的風險是BUN/Cr<20.86患者的1.48倍。此外,年齡、體質量、具有卒中史、丙氨酸基轉移酶和門冬氨酸基轉移酶是患者5年內發生MACE的獨立危險因素;較高的超聲射血分數值則是5年內發生MACE的保護因素。見表2。

表2 多因素Cox生存分析患者出院后5年內發生MACE的危險因素

3 討論

ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲,繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征,包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩定型心絞痛。ACS的治療形式總體嚴峻,病死率總體呈上升趨勢[9]。ACS患者常合并有腎功能相關指標異常的改變[10]。腎功能異常是ACS患者不良基線臨床特征的標志,并與死亡和心肌梗死風險的增加獨立相關[11]。部分評價工具常使用eGFR分級代指患者腎功能異常的程度[4,12],這種評價方法可能具有一些不足,如未考慮到eGFR水平正常患者發生不良事件的風險是否一致。本研究所選用的人群是被定義為腎功能代償期以上的eGFR水平正常的ACS人群,證明了復合型腎功能相關指標BUN/Cr是一項獨立于eGFR異常的ACS患者不良預后相關的指標,BUN/Cr≥20.86是腎功能正常患者發生5年內MACE的獨立危險因素,其發生MACE的風險相較于BUN/Cr<20.86的患者升高了48%。此外,本研究還發現,BUN/Cr較高組5年內心原性死亡事件、心肌梗死及卒中發生率也高于BUN/Cr較低組,組間比較,差異也有統計學意義(P<0.05)。東風-同濟隊列研究是一項開展于非冠心病人群的研究,該研究證實了在退休人群中BUN/Cr與總卒中和缺血性卒中的額外風險相關[13]。本研究在ACS人群中進一步證實了該觀點。

Cr是臨床上常用的腎功能相關指標[14-15]。由于Cr水平的升高有多種機制,如積極利尿后緩解充血會導致Cr水平升高,但這種升高與更好臨床結局相關[16],這與一般認知中Cr升高會導致更差的預后相悖。BUN是體內氨的主要代謝產物[17],其體內濃度受到神經激素激活等多種相關因素的影響[18]。然而,有研究認為,BUN的特異程度相較于Cr或eGFR更差[7]。因此,僅使用Cr或BUN單種腎功能相關指標評價ACS患者預后不良可能導致事實偏移,BUN/Cr可能是一種更有價值的預后不良相關性指標。有研究表明,BUN/Cr升高比Cr升高或eGFR降低更接近地反映神經激素激活,并與患者的不良結局相關[18-19]。此外,BUN/Cr已被用于預測心力衰竭預后不良及鑒別心力衰竭誘導的腎功能障礙和其他腎疾病[8,20]。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究是一項回顧性、觀察性研究,可能存在偏倚的情況;(2)本研究僅評價了患者院內單次BUN和Cr的測量值之比與患者預后的關系,未考慮BUN或Cr等指標在治療過程中可能出現的變化。未來還需前瞻性研究驗證BUN/Cr的波動對患者預后產生的影響。

綜上所述,BUN/Cr可能是一個獨立于eGFR下降的可用于評價ACS患者預后不良的腎功能相關性指標。BUN/Cr的升高可能與ACS患者出院后5年內發生包括心原性死亡、心肌梗死及卒中在內的MACE風險增加有關。