血漿同型半胱氨酸水平與維持性血液透析患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性及干預(yù)性治療的臨床研究

譚小猛,劉舒放

西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科,陜西西安 710100

維持性血液透析(MHD)作為終末期腎衰竭患者的主要替代療法,雖然能延長(zhǎng)患者生存期,但并發(fā)癥較多,包括心腦血管并發(fā)癥、感染等,尤其是認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為30%～87%[1]。另有研究報(bào)道顯示,接受MHD治療的終末期腎臟病患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為30%～60%,較非腎臟病患者高2.5倍[2]。此外,有報(bào)道認(rèn)為認(rèn)知功能障礙是MHD患者常見的并發(fā)癥之一,也是MHD患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[3]。而85%～100%的血液透析患者可能出現(xiàn)血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高,但關(guān)于MHD患者血漿Hcy水平升高是否與其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān),目前仍缺乏充分的臨床證據(jù)[4]。本研究觀察了MHD患者血漿Hcy水平與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (MoCA)評(píng)分的關(guān)系,并分析了葉酸聯(lián)合B族維生素對(duì)MHD合并高同型半胱氨酸血癥患者血漿Hcy水平及MoCA評(píng)分的影響,旨在為該病臨床診治提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2022年1月本院收治的186例MHD患者為觀察組,另選取同期年齡和性別相匹配的120例健康體檢者為健康對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)MHD患者M(jìn)HD≥3個(gè)月,每周透析2～3次,每次3～4 h;年齡≥18歲;自愿配合完成認(rèn)知功能評(píng)分。(2)健康體檢者身體健康,未患慢性腎臟疾病,未接受MHD治療;年齡≥18歲;自愿配合完成認(rèn)知功能評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重并發(fā)癥,如惡性腫瘤、心力衰竭、嚴(yán)重感染等;(2)既往有腦血管疾病后遺癥;(3)患有帕金森病、癡呆等神經(jīng)變性疾病或存在嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變;(4)近3個(gè)月內(nèi)患有傳染病及主動(dòng)免疫疾病;(5)存在嚴(yán)重精神類疾病、視力障礙、聽力障礙等情況,不能配合完成問卷調(diào)查;(6)存在長(zhǎng)期藥物濫用史或酗酒史;(7)近1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)創(chuàng)傷史;(8)有認(rèn)知功能障礙家族史;(9)病歷資料丟失或不全。所有入選對(duì)象均簽署知情同意書,且本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1認(rèn)知功能評(píng)估 采用MoCA[5]評(píng)估認(rèn)知功能,Cronbach′α系數(shù)為0.818,重測(cè)信度系數(shù)為0.857。該量表包括7個(gè)亞項(xiàng)(空間與執(zhí)行功能、命名能力、注意力、語言能力、延遲回憶、抽象能力、定向力),各亞項(xiàng)最高評(píng)分分別為5、3、6、3、5、2、6分,總分0～30分,得分≥26分視為認(rèn)知功能正常,得分越高,認(rèn)知功能越好。

1.2.2分組及治療 采集健康體檢者體檢當(dāng)日、所有患者治療前(入院當(dāng)日)及治療后清晨空腹靜脈血3 mL于乙二胺四乙酸二鈉抗凝管中,2 000 r/min離心20 min,留取上層血清置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｊ褂妹绹?guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀,采用酶循環(huán)法檢測(cè)血漿Hcy水平,試劑盒購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司。根據(jù)血漿Hcy水平,將觀察組患者進(jìn)一步分為高Hcy組(血漿Hcy水平≥15 μmol/L)和正常Hcy組(血漿Hcy水平<15 μmol/L)。兩組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括控制血壓、糾正貧血、抗凝、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等。同時(shí)根據(jù)治療方案,進(jìn)一步將高Hcy組分為A組和B組:其中A組給予維生素B6(湖南五洲通藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20163185)60 mg/d+維生素B12(上海信誼九福藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31022370)0.5 mg/d口服,即方案1;B組給予葉酸(深圳奧薩制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20103723)5 mg/d+維生素B660 mg/d+維生素B120.5 mg/d口服,即方案2。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 比較高Hcy組、正常Hcy組、健康對(duì)照組基線資料及MoCA評(píng)分;分析血漿Hcy水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性;比較A組與B組基線資料及治療前后血漿Hcy水平、MoCA評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1高Hcy組、正常Hcy組、健康對(duì)照組基線資料及MoCA評(píng)分比較 觀察組186例患者中,108例患者血漿Hcy水平≥15 μmol/L,納入高Hcy組;78例患者血漿Hcy水平<15 μmol/L,納入正常Hcy組。高Hcy組、正常Hcy組與健康對(duì)照組年齡、性別比例、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、血脂等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組MoCA評(píng)分從低到高依次為高Hcy組、正常Hcy組、健康對(duì)照組,兩兩比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),高血壓比例從低到高依次為健康對(duì)照組、正常Hcy組、高Hcy組,兩兩比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 高Hcy組、正常Hcy組、健康對(duì)照組基線資料及MoCA評(píng)分比較

組別n病因[n(%)]原發(fā)性腎小球腎炎糖尿病腎病高血壓腎硬化多囊腎狼瘡腎炎其他原因不明高Hcy組10835(32.41)14(12.96)11(10.19)8(7.41)3(2.78)8(7.41)29(26.85)正常Hcy組7834(43.59)6(7.69)4(5.13)5(6.41)4(5.13)4(5.13)21(26.92)健康對(duì)照組120-------t/χ2/t2.4271.3110.3390.0690.1940.390<0.001P0.1190.2520.5600.7920.6590.5320.991

組別n白細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)空腹血糖(x±s,mmol/L)血脂(x±s,mmol/L)總膽固醇甘油三酯低密度脂蛋白MoCA評(píng)分(x±s,分)高Hcy組1086.53±1.925.57±1.844.60±1.541.82±0.882.62±0.8021.94±7.40正常Hcy組786.80±2.305.60±2.044.58±1.021.84±0.902.50±0.8524.02±3.12*健康對(duì)照組1206.60±2.905.20±0.804.75±0.961.62±0.802.45±0.6527.94±0.90*#t/χ2/t0.2892.1400.6312.1801.47447.761P0.7490.1190.5330.1150.231<0.001

2.2MHD患者血漿Hcy水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析 相關(guān)分析顯示,MHD患者血漿Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.438,P<0.05)。

2.3A組與B組基線資料及治療前后血漿Hcy水平、MoCA評(píng)分比較 高Hcy組108例患者中有54例接受方案1治療(A組),54例接受方案2治療(B組)。A組與B組年齡、性別比例、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史比例、基礎(chǔ)疾病比例、病因比例、透析齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、血脂比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。兩組治療后血漿Hcy水平均明顯低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且A組治療后血漿Hcy水平明顯高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組治療后MoCA評(píng)分均明顯高于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且A組治療后MoCA評(píng)分明顯低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 A組與B組基線資料比較

續(xù)表2 A組與B組基線資料比較

組別n透析齡(x±s,月)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)空腹血糖(x±s,mmol/L)血脂(x±s,mmol/L)總膽固醇甘油三酯低密度脂蛋白A組5460.68±20.256.40±1.905.54±1.824.56±1.581.78±0.842.56±0.82B組5462.20±22.456.65±1.945.60±1.864.65±1.561.85±0.892.68±0.76t/χ20.3690.6770.1690.2980.4200.789P0.7130.5000.8660.7660.6750.432

表3 A組與B組治療前后血漿Hcy水平及MoCA評(píng)分比較

3 討 論

據(jù)報(bào)道,近年來MHD并發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),而認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)可能會(huì)增加MHD患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn),如住院時(shí)間延長(zhǎng)、透析中斷、并發(fā)癥和病死率增加等,不僅會(huì)加重患者身心痛苦,同時(shí)也會(huì)增加治療成本[6]。盡管如此,但目前對(duì)于MHD患者認(rèn)知功能障礙的認(rèn)識(shí)仍有限,也缺乏可靠的診斷方法,對(duì)于認(rèn)知功能障礙的影響因素也存在爭(zhēng)議。蔡源等[7]報(bào)道MHD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與心腦血管疾病及潛在血管內(nèi)皮病理改變密切相關(guān),諸多MHD患者存在糖尿病、高脂血癥、高血壓等并發(fā)癥,這類并發(fā)癥會(huì)促使炎癥因子水平增加,進(jìn)而引發(fā)高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等,最終可能誘發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙。鐘馨等[8]報(bào)道MHD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與貧血有關(guān),糾正MHD患者貧血能改善其認(rèn)知功能。還有研究認(rèn)為MHD患者在血液透析過程中血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生急劇改變,出現(xiàn)反復(fù)透析性損傷,致使患者出現(xiàn)急性意識(shí)障礙,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。筆者認(rèn)為,MHD患者認(rèn)知功能狀況普遍不佳,主要表現(xiàn)為多個(gè)認(rèn)知域的聯(lián)合受損,以視空間執(zhí)行功能及延遲回憶損傷最明顯。分析原因,可能與該疾病遷延不愈,患者存在透析治療導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的多種特殊原因(如透析性低血壓、透析失衡癥、腦水腫及微血栓形成等)有關(guān);而隨著透析年限的不斷增加,反復(fù)透析及透析過程中腦血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)引起腦白質(zhì)損傷,影響MHD患者認(rèn)知功能;同時(shí),患者由于長(zhǎng)期接受血液透析,腦內(nèi)毒性物質(zhì)大量聚積,致使電解質(zhì)代謝紊亂,隨著病程的延長(zhǎng),并發(fā)癥隨之增加,導(dǎo)致患者認(rèn)知功能逐漸發(fā)生改變,最終誘發(fā)認(rèn)知功能障礙。但目前鮮有研究分析MHD患者認(rèn)知功能障礙與血漿Hcy水平的關(guān)系。

Hcy屬于血漿中存在的一種巰基氨基酸,由蛋氨酸分解形成,為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物,在體內(nèi)主要有3條代謝途徑(即甲基化途徑、轉(zhuǎn)硫基途徑、排出細(xì)胞外),任何影響Hcy代謝途徑的因素,都會(huì)造成血漿Hcy水平升高[10]。郭一丹等[11]報(bào)道高血漿Hcy水平升高是老年血液透析患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能成為預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷的有效指標(biāo)。LU等[12]也證實(shí)血清Hcy水平升高是MHD患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,高Hcy組MoCA評(píng)分明顯低于正常Hcy組及健康對(duì)照組,正常Hcy組MoCA評(píng)分明顯低于健康對(duì)照組,證實(shí)MHD合并高同型半胱氨酸血癥患者存在認(rèn)知功能障礙,同時(shí)3組高血壓比例比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示高Hcy水平與高血壓有一定關(guān)系。原因在于Hcy可導(dǎo)致體內(nèi)一氧化氮合成減少,增加血管阻力,從而升高血壓,且Hcy水平升高會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[13];而相關(guān)性分析顯示,血漿Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān),證實(shí)血漿Hcy水平升高可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,與程艷華等[14]報(bào)道相似。而目前關(guān)于Hcy水平升高導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制并未完全明確,筆者推測(cè)主要表現(xiàn)在以下方面:(1)興奮性毒性。Hcy模擬興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用于N-甲基-D-天冬氨受體發(fā)揮興奮性毒性,誘發(fā)鈣負(fù)載,損傷線粒體,導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙,引起結(jié)構(gòu)及功能改變,或通過代謝性谷氨酸受體激活海馬內(nèi)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶而產(chǎn)生有害作用,引起認(rèn)知功能障礙。(2)氧化應(yīng)激。Hcy通過促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生,致使血管擴(kuò)張,引起炎癥因子表達(dá)增加,加重組織及細(xì)胞損傷,干擾能量代謝,降低血液中三羧酸循環(huán)所需的酶含量,致使大腦皮層的鈉、鉀-三磷酸腺苷酶活性下降,誘發(fā)認(rèn)知功能障礙。(3)低甲基化作用。Hcy促使S-腺苷甲硫氨酸/S-腺苷同型半胱氨酸比值下降,導(dǎo)致體內(nèi)重要甲基化過程(如磷脂酰膽堿甲基化、髓鞘甲基化、DNA甲基化過程等)被抑制,最終引起神經(jīng)細(xì)胞功能受損制。(4)內(nèi)皮損傷。Hcy氧化形成自由基和過氧根離子,加速低密度脂蛋白自身氧化,通過巨噬細(xì)胞吞噬產(chǎn)生泡沫細(xì)胞,在炎癥因子趨化作用下移行至內(nèi)皮下,同時(shí)誘導(dǎo)蛋白C血栓調(diào)節(jié)素抗凝活性受抑制,促進(jìn)血栓形成,引發(fā)腦循環(huán)障礙,促使神經(jīng)系統(tǒng)缺血、缺氧,引起認(rèn)知功能障礙。

本研究中,A組治療后血漿Hcy水平明顯高于B組,MoCA評(píng)分明顯低于B組,證實(shí)服用葉酸聯(lián)合B族維生素可有效降低患者血漿Hcy水平,改善認(rèn)知功能。李俊等[15]報(bào)道葉酸、維生素B6和維生素B12聯(lián)合應(yīng)用可降低心血管疾病發(fā)生率及其高危患者血漿Hcy水平。而董芳等[16]報(bào)道葉酸可改善合并高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者輕度認(rèn)知障礙。另有報(bào)道也證實(shí)葉酸聯(lián)合B族維生素可降低輕度認(rèn)知功能障礙合并高同型半胱氨酸血癥患者血漿Hcy水平,延緩認(rèn)知功能下降[17]。MHD患者血清Hcy水平升高可能與其營(yíng)養(yǎng)不良,尤其與蛋氨酸-同型半胱氨酸循環(huán)中重要輔酶(如葉酸、維生素B6、維生素B12)缺乏有關(guān)。葉酸對(duì)四氫生物蝶呤具有再生作用,抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性,減少自由基生成,預(yù)防氧化應(yīng)激,從而保護(hù)內(nèi)皮功能;B族維生素尤其是維生素B6和維生素B12,在Hcy代謝過程中也發(fā)揮著重要作用。通過補(bǔ)充葉酸及B族維生素可加快Hcy代謝循環(huán),從而降低血漿Hcy水平,減輕高Hcy水平對(duì)神經(jīng)功能的損害,改善MHD患者認(rèn)知功能。

綜上所述,MHD患者認(rèn)知功能障礙與血漿Hcy水平升高有關(guān),給予葉酸聯(lián)合B族維生素治療可有效降低血漿Hcy水平,改善認(rèn)知功能,臨床應(yīng)引起足夠重視。