孕婦糖代謝異常及維生素D缺乏對(duì)子代甲狀腺功能的影響

尉全平,楊建寶,翟洪然,侯鳳香,付曉康,孫子梅

(1.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院兒科,河北 張家口 075100;2.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科,河北 張家口 075100;3.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心,河北 張家口 075100)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是女性特殊時(shí)期常見(jiàn)內(nèi)分泌性疾病,母體糖代謝異常對(duì)母嬰健康可產(chǎn)生諸多不良影響,不但可引起妊娠期高血壓、早產(chǎn)、新生兒高膽紅素血癥,還會(huì)影響胎兒內(nèi)分泌尤其甲狀腺功能,繼而影響新生兒正常生長(zhǎng)發(fā)育[1]。有調(diào)查研究報(bào)道,60%以上GDM患者存在維生素D缺乏或不足,維生素D可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,影響GDM患者甲狀腺功能,間接誘發(fā)新生兒甲狀腺功能低下,影響新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和智力發(fā)育[2]。對(duì)此本研究對(duì)186例GDM孕婦及對(duì)應(yīng)新生兒的臨床資料進(jìn)行分析,以了解孕母糖代謝異常、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]水平對(duì)新生兒甲狀腺功能的影響,并探討其相關(guān)性,為指導(dǎo)臨床合理調(diào)控孕母血糖、25-羥維生素D水平及優(yōu)生優(yōu)育提供有價(jià)值的資料,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2019年9月—2021年8月期間河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的186例GDM孕婦的臨床資料,根據(jù)血糖是否得以控制,分為GDM控制組102例和GDM未控制組84例。均符合《婦產(chǎn)科學(xué)(第九版)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],均在妊娠24～28周時(shí)經(jīng)葡萄糖耐量試驗(yàn)確診。其中GDM控制組孕婦年齡22～43歲,平均(28.63±2.31)歲,孕周37～41周,平均(39.20±0.86)周;對(duì)應(yīng)新生兒男性54例,女性48例,經(jīng)產(chǎn)道分娩75例,剖宮產(chǎn)27例,出生體重2.40～4.03 kg,平均(3.07±0.54)kg。GDM未控制組孕婦年齡25～40歲,平均(27.13±1.16)歲,孕周36～41周,平均(38.27±1.90)周;對(duì)應(yīng)新生兒男性41例,女性43例,經(jīng)產(chǎn)道分娩69例,剖宮產(chǎn)15例,出生體重2.46～3.87 kg,平均(3.25±0.51)kg。隨機(jī)選取同期健康孕婦98例作為對(duì)照組,年齡23～42歲,平均(29.51±2.84)歲,孕周38～40周,平均(39.08±0.42)周;對(duì)應(yīng)新生兒男性51例,女性47例,經(jīng)產(chǎn)道分娩75例,剖宮產(chǎn)23例,出生體重2.59～4.20 kg,平均(3.30±0.62)kg。排除標(biāo)準(zhǔn):孕婦伴有嚴(yán)重心肝腎功能障礙;孕婦妊娠前有甲狀腺疾病、骨代謝異常疾病及因風(fēng)濕、免疫性疾病導(dǎo)致甲狀腺功能異常;孕婦伴有其他代謝性疾病、惡性腫瘤;伴有妊娠期高血壓綜合征等其他妊娠期并發(fā)癥;多胎或雙胎;新生兒圍產(chǎn)期缺氧窒息、新生兒先天性發(fā)育畸形等其他新生兒病史。3組孕婦及新生兒的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)所有孕婦知情同意,并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1孕婦維生素D缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清25-(OH)D<20 μg/L(50 nmol/L)為維生素D缺乏[4]。

1.2.2先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,CH)診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒TSH>10 mU/L,FT4<12 pmol/L[5]。

1.3檢測(cè)方法

1.3.1孕婦糖代謝指標(biāo)、25-(OH)D及甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 產(chǎn)前48 h取孕婦空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血,采用Advantage血糖儀檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG),采用NycoCard Reader Ⅱ多功能全定量特種蛋白金標(biāo)檢測(cè)儀檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)。采用LK3000v維生素檢測(cè)儀,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血25-(OH)D水平,試劑由德國(guó)Roche公司提供。采用西門(mén)子ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定法,檢測(cè)血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺激素(free thyroxin,FT4)。

1.3.2新生兒甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 生后72 h內(nèi)取新生兒外周靜脈血,甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法同前。

1.4觀察指標(biāo) ①對(duì)比3組孕婦FPG、HbA1c、25-(OH)D水平;②對(duì)比3組孕婦甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo);③對(duì)比3組新生兒甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo);④依據(jù)孕婦維生素D水平分為維生素D缺乏組和維生素D不缺乏組,比較2組對(duì)應(yīng)新生兒先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,CH)發(fā)病率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組孕婦FPG、HbA1c及25-(OH)D檢測(cè)結(jié)果 GDM未控制組孕婦FPG、HbA1c高于其他2組;GDM控制組與對(duì)照組FPG、HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);GDM未控制組孕婦血25-(OH)D水平最低,GDM控制組次之,對(duì)照組最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組孕婦FPG、HbA1c及25-(OH)D結(jié)果比較Table 1 Comparison of FPG, HbA1c, and 25-(OH)D of pregnant women in three groups

2.23組孕婦甲狀腺功能各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 GDM 未控制組孕婦TSH 最高,GDM控制組次之,對(duì)照組最低;GDM 未控制組孕婦FT3、FT4低于其他2組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。GDM控制組與對(duì)照組FT3、FT4比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 3組孕婦甲狀腺功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of thyroid function indexes of pregnant women in three groups

2.33組新生兒甲狀腺功能各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 GDM未控制組子代的TSH高于其他2組,FT3、FT4低于其他2組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。GDM控制組子代與對(duì)照組子代甲狀腺功能各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組新生兒甲狀腺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of neonatal thyroid function indexes in three groups

2.4孕婦維生素D缺乏與子代CH發(fā)病率的關(guān)系 以孕婦25-(OH)D<20 μg/L為維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn),將全部3組孕婦分為維生素D缺乏組及維生素D不缺乏組,比較2組子代CH發(fā)病率,維生素D缺乏組子代CH發(fā)病率高于維生素D正常組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 2組新生兒CH發(fā)病率的比較Table 4 Comparison of incidence rate of neonatal CH between two groups (例數(shù),%)

3 討 論

GDM是一種婦女在妊娠期間特發(fā)的并發(fā)癥,其病理機(jī)制較為復(fù)雜,胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞缺陷是其主要病理生理改變[6],該病與多種妊娠并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局、新生兒體重異常、新生兒甲狀腺功能異常等關(guān)系密切,且妊娠期血糖控制不良與母嬰預(yù)后顯著相關(guān)。有研究顯示,GDM孕婦的子代發(fā)生甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)高于正常健康孕婦子代,且會(huì)增加甲減、中樞神經(jīng)損傷、智力低下等遠(yuǎn)期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[7]。分析可能因GDM患者在妊娠期間受高血糖、胰島素分泌不足的影響,會(huì)引起自身甲狀腺功能發(fā)生紊亂,而胎兒的甲狀腺激素主要來(lái)源于母體,當(dāng)母體甲狀腺功能紊亂,母體甲狀腺激素可通過(guò)胎盤(pán)影響胎兒甲狀腺功能發(fā)育[8];此外,GDM孕婦體內(nèi)存在高血糖,胎兒甲狀腺形成后,會(huì)持續(xù)受到高血糖攻擊,并引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能失調(diào),抑制甲狀腺激素合成過(guò)程中的相關(guān)酶,致使GDM孕婦子代新生兒易出現(xiàn)甲狀腺功能異常[9]。

維生素D是一種脂溶性類(lèi)固醇激素,通過(guò)與人體不同組織細(xì)胞的維生素D受體結(jié)合,對(duì)維持人體鈣磷平衡及骨代謝、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、調(diào)節(jié)免疫等方面起著重要作用[10]。有研究認(rèn)為約95%的妊娠婦女存在維生素D缺乏,而GDM患者多伴有維生素D缺乏癥[4]。另有學(xué)者報(bào)道,GDM孕婦維生素D缺乏程度與胰島素抵抗情況相關(guān),并與其子代甲狀腺功能異常關(guān)系密切[11]。維生素D受體廣泛存在于胰島β細(xì)胞,維生素D與胰島β細(xì)胞受體結(jié)合后,可促進(jìn)胰島素分泌,增加胰島素受體等相關(guān)基因表達(dá),提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。妊娠期婦女對(duì)維生素D需求量大幅增加,極易導(dǎo)致維生素D匱乏,當(dāng)GDM孕婦體內(nèi)缺乏維生素D時(shí),胰島細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低,則會(huì)抑制胰島素合成分泌,引起胰島素抵抗[12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn),活化T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面存在大量維生素D受體,維生素D可作用于機(jī)體內(nèi)免疫應(yīng)答的多個(gè)環(huán)節(jié),具有調(diào)節(jié)Th1、Th2、T淋巴細(xì)胞等作用。另有研究指出,維生素D含量降低與免疫性甲狀腺疾病發(fā)病相關(guān),分析可能是由于維生素D可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng),通過(guò)影響機(jī)體免疫過(guò)程,可直接作用于人體CD4+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞靶點(diǎn),影響免疫排斥和免疫耐受功能,參與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生[14],維生素D缺乏可導(dǎo)致新生兒甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生,并損傷新生兒甲狀腺組織,導(dǎo)致甲狀腺功能異常。

FPG可反映檢測(cè)當(dāng)時(shí)的血糖狀況,一般狀態(tài)下FPG水平較為恒定,可反映胰島β細(xì)胞功能,表示基礎(chǔ)胰島素的分泌功能;HbA1c是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類(lèi)相結(jié)合的產(chǎn)物,其含量的多少取決于血糖濃度以及血糖與血紅蛋白接觸時(shí)間,可反映2～3個(gè)月時(shí)間段內(nèi)血糖控制平均水平,且血糖水平越高,HbA1c則越高,但HbA1c不能反映血糖波動(dòng)情況[15]。有研究指出,當(dāng)FPG、HbA1c均明顯增高時(shí),提示體內(nèi)當(dāng)前及既往長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境中,胎兒若處于此環(huán)境中,可引起TSH分泌、甲狀腺素合成與釋放發(fā)生障礙,繼而增加生后甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此臨床對(duì)GDM患者不僅要監(jiān)測(cè)HbA1c,并使其控制達(dá)標(biāo),還需進(jìn)行FPG監(jiān)測(cè),以更為精細(xì)的控制血糖,從而有助于預(yù)防其子代TSH分泌異常及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。本研究結(jié)果顯示,GDM未控制組的FPG、HbA1c均高于GDM控制組、對(duì)照組;GDM 未控制組孕婦TSH 最高,GDM控制組次之,對(duì)照組最低;GDM 未控制組孕婦FT3、FT4低于其他兩組;GDM未控制組子代的TSH高于其他2組,FT3、FT4低于其他2組。結(jié)果提示,GDM孕婦體內(nèi)血糖水平升高,可引起新生兒血TSH異常升高,若有效控制血糖,則有助于改善其子代甲狀腺功能。

維生素D在體內(nèi)經(jīng)過(guò)2次羥化生成1,25-(OH)2D,可以和多種組織細(xì)胞的受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用,25-(OH)D是維生素D在腎臟中經(jīng)過(guò)第一次羥化所生成,是血液中濃度最高的維生素D代謝產(chǎn)物,其半衰期較長(zhǎng),不受鈣、磷、甲狀旁腺素的直接調(diào)節(jié),是人體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的直接評(píng)估指標(biāo),因此可作為臨床檢測(cè)維生素D水平的重要指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示維生素D缺乏孕婦其子代先天性甲狀腺功能減低癥的發(fā)病率明顯高于維生素D不缺乏孕婦,提示母親的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)子代甲狀腺功能有重要影響。有相關(guān)動(dòng)物模型研究報(bào)道,硒酵母聯(lián)合維生素D可以減少甲狀腺細(xì)胞凋

亡,減輕自身免疫反應(yīng)損傷,保護(hù)甲狀腺功能[18];而一項(xiàng)Meta分析[19]顯示:自身免疫性甲狀腺炎患者補(bǔ)充維生素D可能是降低自身抗體滴度的有效方法。因此,能否對(duì)GDM孕婦及時(shí)補(bǔ)充維生素D,以減輕自身甲狀腺免疫損傷,間接改善新生兒甲狀腺功能,值得進(jìn)行更多的基礎(chǔ)及臨床研究。

綜上所述,GDM孕婦多伴有維生素D缺乏,糖代謝紊亂及維生素D缺乏的雙重作用可引起其子代甲狀腺功能減低,治療后血糖水平得以控制,有助于預(yù)防其子代甲狀腺功能異常,能否通過(guò)補(bǔ)充維生素D以糾正GDM孕婦子代甲狀腺功能異常值得基礎(chǔ)及臨床深入研究。