血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平與CPB心臟術(shù)后早期并發(fā)癥的關(guān)系及其預(yù)測(cè)價(jià)值研究

李素華,苗 毅,張愛民

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院心外科,河北 邯鄲 056000)

近年來心外科技術(shù)水平不斷提高,體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)手術(shù)適應(yīng)證有所擴(kuò)大,術(shù)后病死率顯著下降,對(duì)改善患者預(yù)后有明顯幫助。但麻醉、疼痛、手術(shù)創(chuàng)傷等因素促使術(shù)后炎癥反應(yīng)加劇,且手術(shù)對(duì)患者心肌存在一定損傷,導(dǎo)致部分患者術(shù)后易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥[1]。CPB術(shù)后早期并發(fā)癥會(huì)影響患者康復(fù),嚴(yán)重可造成器官功能障礙,不利于患者預(yù)后改善。目前臨床主要通過急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluations Ⅱ,APACHEⅡ)評(píng)估患者預(yù)后及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),具有一定主觀性,尋找更客觀的指標(biāo)評(píng)估患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是感染標(biāo)志物,對(duì)炎癥反應(yīng)具有促進(jìn)作用,目前臨床多應(yīng)用于膿毒癥患者的相關(guān)評(píng)估或診斷[2-3]。N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)主要由心室肌細(xì)胞分泌,是心功能不全判定標(biāo)志物,可用于分析心功能。線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)是新近熱點(diǎn)炎癥因子,在急性心肌梗死、創(chuàng)傷等引起的嚴(yán)重組織損傷過程中,其異常高表達(dá)。但目前臨床關(guān)于PCT、NT-proBNP、mtDNA與CPB患者術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)性及聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值,臨床鮮有研究。本研究選取我院CPB心臟術(shù)患者,檢測(cè)術(shù)后血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平,分析其對(duì)術(shù)后早期并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2021年1月—2022年3月于我院CPB心臟術(shù)患者108名為觀察組,其中男性64例,女性44例;年齡43～71歲,平均(57.08±6.49)歲。所有患者心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或以上,肝腎功能、認(rèn)知功能正常,無呼吸系統(tǒng)原發(fā)疾病,排除術(shù)前感染、近期服用糖皮質(zhì)激素患者,剔除術(shù)后24 h內(nèi)死亡患者。另選取同期健康體檢者108例為對(duì)照組,其中男性61例,女性47例;年齡41～72歲,平均(56.55±6.73)歲。CPB心臟術(shù)患者與健康體檢者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。所有患者及志愿者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2方法 (1)檢測(cè)方法:術(shù)后1 d抽取空腹靜脈血3 mL,離心處理(時(shí)間10 min,轉(zhuǎn)速800 r/min,半徑15 cm),取上層清液再次離心去除血細(xì)胞成分(時(shí)間10 min,轉(zhuǎn)速1 200 r/min),低溫保存,采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平。(2)早期并發(fā)癥判定標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后10 d進(jìn)行統(tǒng)計(jì),出現(xiàn)以下1項(xiàng)者即認(rèn)為發(fā)生早期并發(fā)癥:①心包填塞;②發(fā)熱,體溫≥38.5 ℃;③急性呼吸窘迫綜合征,氧合指數(shù)<200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);④低心排血量綜合征,心指數(shù)<2.5 mL/m2;⑤房/室性心律失常;⑥急性腎損傷,尿量<0.5 mL·kg-1·h-1且持續(xù)時(shí)間>6 h;⑦肺部感染。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);影響因素采用Logistic回歸分析;對(duì)一般資料比較中P<0.05的項(xiàng)目進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn),方差膨脹因子(variance inflation factor,VIF)<5及容差>0.2時(shí)認(rèn)為不存在多重共線性;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平對(duì)早期并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值,聯(lián)合預(yù)測(cè)實(shí)施Logistic二元回歸擬合;血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平對(duì)早期并發(fā)癥的交互作用采用相加模型進(jìn)行評(píng)價(jià),指標(biāo)包括協(xié)同指數(shù)(interaction index,SI)、歸因比(attribution ratio,AP)、超額相對(duì)危險(xiǎn)度(excess relative risk,RERI),若SI>1且AP、RERI均>0則為協(xié)同作用,若SI<1且AP、RERI<0則為拮抗作用。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1CPB心臟術(shù)患者與健康體檢者血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平比較 CPB心臟術(shù)患者血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平高于健康體檢者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 CPB心臟術(shù)患者與健康體檢者血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平比較Table 1 Comparison of serum PCT, NT proBNP and mtDNA levels between patients undergoing cardiac surgery involving CPB and healthy people

2.2CPB心臟術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生情況 108例患者術(shù)后出現(xiàn)心包填塞2例,發(fā)熱11例,急性呼吸窘迫綜合征6例,低心排血量綜合征7例,房/室性心律失常9例,急性腎損傷4例,肺部感染2例,總計(jì)41例,并發(fā)癥發(fā)生率為37.96%。

2.3并發(fā)癥發(fā)生與否的CPB心臟術(shù)患者一般資料比較 發(fā)生早期并發(fā)癥的CPB心臟術(shù)患者與未發(fā)生并發(fā)癥患者的在急診手術(shù)、術(shù)前心功能分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平等方面比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 并發(fā)癥發(fā)生與否的CPB心臟術(shù)患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data of patients undergoing cardiac surgery involving CPB with or without complications

2.4CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的影響因素分析 將急診手術(shù)、術(shù)前心功能分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn),顯示手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間存在多重共線性(VIF>10),手動(dòng)移除體手術(shù)時(shí)間。以術(shù)后是否發(fā)生早期并發(fā)癥為因變量,以急診手術(shù)、術(shù)前心功能分級(jí)、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平為自變量,根據(jù)表3方案進(jìn)行賦值,采用Logistic回歸進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平是CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的影響因素(P<0.05),見表4。

表3 賦值方案Table 3 Assignment scheme

表4 CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的影響因素分析Table 4 Analysis of influencing factors of early complications in patients undergoing cardiac surgery involving CPB

2.5血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平預(yù)測(cè)CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清PCT>3.35 μg/L、NT-proBNP>1 410.84 ng/L、mtDNA>1.31×106/L時(shí)CPB心臟術(shù)后存在較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生早期并發(fā)癥,其AUC值分別為0.737、0.667、0.735,三者聯(lián)合檢測(cè)AUC值為0.832,高于單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。見表5,圖1。

表5 血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平預(yù)測(cè)CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的價(jià)值Table 5 The value of serum PCT, NT proBNP, and mtDNA levels in predicting early complications in patients undergoing cardiac surgery involving CPB

圖1 血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平預(yù)測(cè)CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的ROC曲線

2.6血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平對(duì)CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的交互作用 以CPB心臟術(shù)患者血清PCT、NT-proBNP、mtDNA平均水平為界限,>平均值為高表達(dá)(+),≤平均值為低表達(dá)(-)。調(diào)整混雜因素后,血清PCT、NT-proBNP、mtDNA對(duì)患者發(fā)生早期并發(fā)癥存在協(xié)同作用,三者均高表達(dá)時(shí)早期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是三者低表達(dá)時(shí)的104.500倍,協(xié)同效應(yīng)為三者單獨(dú)存在產(chǎn)生效應(yīng)之和的2.048倍(SI=2.048)。見表6。

表6 血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平對(duì)CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥的交互作用Table 6 Interaction of serum PCT, NT proBNP, and mtDNA levels on early complications in patients undergoing cardiac surgery involving CPB

3 討 論

心外科患者具有病情重、病程長、多系統(tǒng)或多器官病變等特點(diǎn),手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)均較高,且術(shù)后易出現(xiàn)并發(fā)癥。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展及醫(yī)療器械的改良,CPB術(shù)在臨床應(yīng)用中逐漸增多,對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義,但臨床實(shí)踐表明,術(shù)后早期并發(fā)癥是制約患者術(shù)后康復(fù)的重要因素,而如何預(yù)防早期并發(fā)癥則成為臨床研究重點(diǎn)。

CPB術(shù)會(huì)激活凝血纖維蛋白及補(bǔ)體,釋放大量炎性細(xì)胞因子,且隨時(shí)間延長炎性細(xì)胞因子水平逐漸提高,而炎性細(xì)胞因子會(huì)造成心肌損傷,通過評(píng)估相關(guān)指標(biāo)與預(yù)測(cè)患者術(shù)后早期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)成為近年來臨床研究熱點(diǎn)[4-5]。PCT是早期炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,部分膿毒癥相關(guān)報(bào)道證實(shí)血清PCT水平可有效評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)程度,其水平變化與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)關(guān)系[6-7]。PCT具有放大炎癥反應(yīng)的作用,白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等促炎因子可刺激機(jī)體PCT水平表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重,這是多種炎性疾病發(fā)生的重要機(jī)制[8-9]。NT-proBNP是心肌損傷標(biāo)志物,兒茶酚胺毒性、室壁張力增加、炎癥反應(yīng)等因素可導(dǎo)致NT-proBNP釋放入血,提高血清NT-proBNP水平[10]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)心肌損傷患者血清NT-proBNP水平異常升高[11-13]。本研究顯示,觀察組血清PCT、NT-proBNP水平高于對(duì)照組,表明CPB術(shù)后患者存在明顯炎癥反應(yīng)及心肌損傷,由于CPB手術(shù)造成的炎性損傷所致。進(jìn)一步分析顯示,血清PCT、NT-proBNP水平異常升高是患者術(shù)后發(fā)生早期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能是由于血清PCT、NT-proBNP高表達(dá)表明更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及心肌損傷,而急性腎損傷、發(fā)熱、肺部感染等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制均與炎癥反應(yīng)有關(guān),心肌損傷加重可能誘發(fā)心包填塞、低心排血量綜合征、房/室性心律失常等風(fēng)險(xiǎn)。因此血清PCT、NT-proBNP高表達(dá)提示患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高。

mtDNA是主要存在于線粒體中的細(xì)胞核外遺傳物質(zhì),一般情況下較為穩(wěn)定且含量極少,其異常升高表明機(jī)體處于病理狀態(tài)[14]。mtDNA與心肌損傷存在一定關(guān)系,相關(guān)研究[15-16]指出,急性心肌梗死患者mtDNA與患者預(yù)后存在明顯相關(guān)性,其高表達(dá)表明患者預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示,CPB心臟術(shù)后患者血清mtDNA水平明顯提高,且是術(shù)后早期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其原因在于,CPB術(shù)改變心肌細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu),破壞線粒體環(huán)境,對(duì)其清除氧自由基造成一定影響,而線粒體內(nèi)缺乏DNA抗損傷修復(fù)系統(tǒng),mtDNA缺乏組蛋白保護(hù),導(dǎo)致其受到氧自由基損害,受損后通過自我吞噬途徑降解,導(dǎo)致線粒體內(nèi)DNA減少,影響線粒體呼吸功能,加速心肌細(xì)胞凋亡、壞死,并釋放細(xì)胞內(nèi)mtDNA入血,導(dǎo)致血清mtDNA水平升高。也有研究顯示,mtDNA可激活中性粒細(xì)胞,并可通過激活TLR9、MAPK p38等引起嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)[17]。也可能是mtDNA參與CPB心臟術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的重要機(jī)制。另ROC曲線顯示,PCT、NT-proBNP、mtDNA聯(lián)合預(yù)測(cè)CPB心臟術(shù)后早期并發(fā)癥的AUC值最大0.832,對(duì)應(yīng)敏感度為77.61%,特異度為82.98%,提示臨床可通過檢測(cè)血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平評(píng)估CPB術(shù)后早期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),提高對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的重視程度,及早做出預(yù)防措施以降低并發(fā)癥發(fā)生率。

另外,采用交互作用相加模型進(jìn)行評(píng)價(jià),顯示血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平對(duì)CPB心臟術(shù)患者發(fā)生早期并發(fā)癥存在協(xié)同作用,三者同時(shí)高表達(dá)時(shí)術(shù)后早期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高,這可能是由于三者均參與CPB術(shù)后由炎癥反應(yīng)及由此引發(fā)的心肌損傷。但相關(guān)機(jī)制仍有待后續(xù)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,CPB心臟術(shù)后血清PCT、NT-proBNP、mtDNA水平均明顯提高,三者高表達(dá)是術(shù)后早期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且三者之間存在協(xié)同作用。