度拉糖肽對2型糖尿病合并冠心病患者心肌缺血總負荷及內皮功能的影響

王文琦,丁海霞,張 濤*

(1.錦州醫科大學附屬第一醫院全科醫學科,遼寧 錦州 121001;2.河北醫科大學第四醫院內分泌科,河北 石家莊 050011)

糖尿病患病率逐年增高,我國2015—2017年流行病學調查結果顯示,糖尿病患病率已達到11.2%[1],成為世界糖尿病患病例數最多的國家,其中90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。T2DM的主要危害在于其慢性并發癥,其中心血管疾病是糖尿病的主要死亡原因[2],T2DM合并冠心病進一步增加患者的死亡風險[3]。因此,《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]推薦,T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)或心血管風險高危者,不論其血糖是否達標,均應在二甲雙胍應用的基礎上加用胰高血糖素樣肽1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)或鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)。但GLP-1RA能否改善心肌供血、降低心肌缺血的發生仍有待進一步研究及探索。心肌缺血總負荷是指 24 h 內有癥狀和無癥狀性心肌缺血患者的心電圖 ST段水平或下斜型壓低幅度、總陣次和總時間的乘積,可直觀反映心肌缺血的程度,是一項無創的判斷心肌缺血嚴重程度的客觀指標。有研究指出,心肌缺血總負荷增加常導致患者出現冠狀動脈事件,臨床可通過行動態心電圖來檢查心肌缺血程度,進行不良預后評估[5]。糖尿病可導致心血管內皮功能障礙,是導致ASVCD發生及發展的原因之一;本研究通過觀察度拉糖肽對T2DM合并冠心病患者心肌缺血總負荷及內皮功能的影響,進一步探討其心血管保護作用及其機制。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2020年1月—2021年12月錦州醫科大學附屬第一醫院收治的T2DM合并冠心病患者112例,納入標準:①均符合T2DM診斷標準[4],經冠狀動脈CT血管造影(CT angiography,CTA)證實合并冠心病;②年齡45～80歲;③糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)7.0%～9.5%。排除標準:①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病;②急性冠狀動脈綜合征或合并嚴重心功能不全、肝腎功能不全者;③心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病及肺栓塞者;④合并免疫系統疾病、惡性腫瘤及精神疾病不能配合者。

按本研究經醫院倫理委員會審核批準(倫理號:202279),所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2照隨機數字表法 將患者分為常規治療組和度拉糖肽治療組,每組56例。常規治療組失訪2例,完成觀察54例;度拉糖肽治療組失訪1例,完成觀察55例;2組性別、年齡、糖尿病病程等差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

1.3方法 2組均常規制定糖尿病飲食及運動方案并嚴格執行,均口服二甲雙胍緩釋片(默克公司生產)1.0 g,2次/d,每晚21∶00皮下注射甘精胰島素注射液(賽諾菲公司生產)0.2 U/kg體重,根據空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)情況調整劑量,FPG目標值4.4～7.0 mmol/L,停用其他降糖藥物。2組患者均口服阿司匹林腸溶片(拜耳公司生產)100 mg/d抗血小板;阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司生產)20 mg/d調脂;單硝酸異山梨酯緩釋片(阿斯利康公司生產)60 mg/d治療和預防心絞痛。如患者合并高血壓,則應用鹽酸貝那普利片(諾華公司生產)控制血壓。在此基礎上,度拉糖肽治療組皮下注射度拉糖肽注射液(禮來公司生產)1.5 mg,1次/周。

1.4觀察指標 ①2組患者分別于治療前和治療后3個月檢測身高、體重,計算體重指數(body mass index,BMI),檢測收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、FPG、HbA1c、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TC)、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio,ACR);記錄兩組患者胰島素用量及低血糖發生率。②行24 h動態心電圖檢查,由專人負責佩戴并進行結果分析,檢測期間嚴格執行已制定的飲食與運動方案,并記錄是否發生胸悶、發憋等相應癥狀。③心肌缺血總負荷測算,使用DelMar Avionics 12導動態心電圖系統和ZH5662自動掃描算法分析系統測定24 h內動態心電圖,竇性心律時間和有效分析信號時間在22 h以上,記錄患者的心肌缺血時間、次數、ST段壓低幅度,心肌缺血總負荷以24 h內心肌缺血發作的總持續時間、全部心肌缺血的發作幅度,結果以ST段壓低持續時間乘下降幅度表示[6]。④2組患者分別于治療前和治療后3個月采集清晨空腹坐位靜脈血5 mL,3 000 r/min的速度離心15 min,取血清,用酶聯免疫吸附法檢測血管內皮素1(endothelin-1,ET-1)水平;用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(nitric oxide,NO)水平;用高敏比濁分析法測定血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。

1.5統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件處理數據。正態分布的計量資料比較采用t檢驗,非正態分布資料的計量資料比較采用秩和檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后臨床及檢驗指標比較 治療前,2組患者BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、ACR差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組FPG、LDL-C均低于治療前,度拉糖肽治療組BMI、HbA1c、TG、ACR低于治療前,度拉糖肽治療組BMI、LDL-C、ACR低于常規治療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后臨床及檢驗指標比較Table 2 Comparison of clinical and laboratory indexes between two groups before and after treatment

表2 (續)

2.22組胰島素用量及低血糖發生率比較 因入組后有胰島素劑量調整期,故僅比較了治療后甘精胰島素注射液的日用量,常規治療組甘精胰島素日用量和低血糖發生率低于常規治療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組甘精胰島素注射液日劑量和低血糖發生率比較Table 3 Comparison of the daily dose of insulin glargine injection and the incidence of hypoglycemia between two groups

2.32組治療前后心肌缺血總負荷比較 治療前,2組心肌缺血總負荷差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組心肌缺血總負荷均明顯低于治療前,度拉糖肽治療組治療后明顯低于常規治療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后心肌缺血總負荷比較Table 4 Comparison of total load of myocardial ischemia between two groups before and after treatment

2.42組治療前后內皮功能及炎癥指標比較 治療前,2組ET-1、NO、hs-CRP水平差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組ET-1、hs-CRP水平低于治療前,NO水平高于治療前,度拉糖肽治療組ET-1、hs-CRP水平低于常規治療組,NO水平高于常規治療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后ET-1、NO、hs-CRP水平比較Table 5 Comparison of ET-1, NO and hs-CRP levels between two groups before and after treatment

3 討 論

隨著人口老齡化增加和生活方式的改變,T2DM和冠心病發病均呈現逐年上升趨勢。冠心病是一種由冠狀動脈粥樣硬化引發心肌缺血、缺氧導致的心血管疾病,其發生、發展與胰島素抵抗密不可分[7],而胰島素抵抗又是伴隨糖尿病始終的病理生理狀態。糖尿病患者心血管疾病的發生率風險是普通人的2～4倍[8],二者相互影響,促進疾病進展。

心臟活動需要足夠的血液和氧供給,正常情況下,冠狀動脈能維持心臟充足的血液和氧供[9]。多種促炎因子導致內膜損傷,脂質代謝異常、脂質沉積,導致粥樣斑塊形成,冠狀動脈狹窄,引起心肌供血、供氧不足,導致相應心肌出現缺血性表現。經皮冠狀動脈造影檢查(percutaneous coronary angiography,PTCA)是診斷冠狀動脈狹窄程度的金標準,但其為有創檢查,冠狀動脈CTA與PTCA具有具有較好的相關性,臨床普遍應用CTA來觀察冠狀動脈是否存在狹窄。24 h動態心電圖心肌缺血總負荷為冠心病病情程度評估的另一重要手段且為無創手段,對于因冠狀動脈粥樣硬化、狹窄、閉塞導致的心肌缺血、缺氧,能夠客觀定量地記錄、分析其嚴重程度和持續時間,與冠狀動脈狹窄程度有較好的相關性,因此,心肌缺血總負荷也可以作為療效和冠心病進展程度的觀測指標[10]。

度拉糖肽是近年來應用于臨床的新一代降糖藥物,通過激活GLP-1受體,以血糖濃度依賴性刺激胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌,增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖攝取,抑制肝糖原的輸出,抑制胃排空,降低食欲[11]。度拉糖肽因其強效降糖且不增加低血糖風險[12]受到青睞,而本研究中制定了統一的FPG控制目標,通過調整甘精胰島素注射液的劑量來實現該目標。結果顯示,在FPG和HbA1c控制相似的情況下,度拉糖肽治療組胰島素用量明顯減少,低血糖發生率明顯降低,表明度拉糖肽強效降糖,血糖依賴性降低血糖,減少了低血糖風險;度拉糖肽治療組患者治療后BMI、LDL-C、ACR均低于常規治療組,表明度拉糖肽通過改善多重心血管危險因素實現了對心血管的保護作用[13]。其心血管保護作用是獨立于降糖之外的。GLP-1受體廣泛分布在胰島細胞、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統、肝臟、脂肪和骨骼肌等[14-15],也提示度拉糖肽有多種作用機制。有研究[16]提示,度拉糖肽通過抗血管平滑肌細胞、血管內皮細胞增殖,降低氧化應激,促進一氧化氮生成增加,增加微血管血流等,改善高血糖對心血管的損害。本研究結果顯示,經度拉糖肽治療3個月,在HbA1c水平相似的情況下,血清炎癥因子hs-CRP水平明顯降低,ET-1水平也明顯降低,NO水平明顯提高,也表明度拉糖肽通過減輕血管炎癥反應,保護血管內皮功能,減緩動脈硬化的發生,使心肌血供得到改善,從而明顯減少了患者心肌缺血總負荷,從根本上減輕和延緩了冠心病的進展,具有很好的心血管保護作用。通過無創的心肌缺血評價指標—動態心電圖心肌缺血總負荷檢測證實了度拉糖肽的心血管保護作用,為度拉糖肽在T2DM合并冠心病患者的應用提供了新的理論依據和臨床證據。

度拉糖肽主要改善餐后血糖,本研究結果顯示,2組治療后FPG和HbA1c差異無統計學意義,推測餐后血糖影響因素較多,排除混雜因素較困難,也因此未將餐后血糖選入觀察指標當中;此外,由于觀察病例數和檢測指標較少,觀察時間尚短,有待于在今后的臨床工作及研究中擴大樣本量,延長觀察時間,進一步證實度拉糖肽在合并冠心病的糖尿病患者中的獲益之處。