c.730delA突變的PPD 1例報道并文獻復習

許芳艷 楊明峰 張斌

進行性假性類風濕樣發育不良癥（Progressive Pseudorheumatoid Dysplasia，PPD），又稱晚發型脊柱骨骺發育不良伴進行性關節病，也稱兒童進行性假性類風濕性關節炎，是一種罕見的軟骨發育不良的常染色體隱性遺傳性疾病，新版國際骨病研究組織于2015 年將PPD 歸類于42 種骨、軟骨發育不良疾病中的“遺傳性炎性類風濕樣骨關節病”［1］。國內外報道較少，國內尚無發病率報道［2］，英國報道其發病率為百萬分之一［3］。本文將嘉興市第一醫院收治的1 例PPD 患者臨床表現、實驗室檢驗結果、影像學表現、基因檢測結果及治療報道如下，并進行文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，51 歲，40 余年前無明顯誘因下出現雙膝關節腫痛，無放射痛，無口干眼干，無皮疹，無發熱，后逐漸累及雙肩、雙肘、雙腕、雙側掌指關節、雙側近端指間關節、雙踝關節，當地醫院診斷為“類風濕性關節炎”，治療過程不詳，效果欠佳。20 余年前無明顯誘因下出現腰背部持續性酸痛，活動后加重，休息后減輕，夜間無加重，無皮疹，無發熱，未就診。2 周前腰背部酸痛加重，伴臀部及大腿肌肉酸脹，腰背活動受限，不能站直和躺平，外院行“甲鈷胺”治療后療效不佳，遂來本院就診。患者既往無重大疾病病史。

體格檢查：身高156 cm，體重54 kg，智力正常，脊柱輕度側彎，各棘突無壓痛，雙手掌指關節屈曲畸形，雙手掌指關節、近端指間關節、遠端指間關節、雙肘關節、雙膝關節腫大，活動稍受限，局部皮溫不高，肩關節、膝關節、踝關節、腕關節無腫脹、無壓痛，雙“4”字征陰性。腰部、臀部、雙側大腿肌肉酸脹（+），壓痛（+），肌力V 級，全身未見皮疹。

實驗室檢驗：超敏C 反應蛋白、血沉、免疫球蛋白、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、抗核抗體、HLA-B27 未見異常。

影像學檢查：雙手X 線片：雙手掌指關節、近端指間關節、遠端指間關節骨質增生，干骺端膨大，關節間隙變窄，部分指間關節變形，周圍軟組織腫脹（圖1）。胸腰椎X 線正側位片：脊柱輕度側彎，胸、腰椎體普遍呈扁平椎，椎體邊緣骨質增生，部分椎體前部上下緣凹陷，椎間隙未見明顯增寬或狹窄，椎旁軟組織無殊（圖2）。髖關節MRI 平掃：雙側股骨頭變形塌陷，左側較為明顯，髖臼窩下方見多發囊性透亮區，關節間隙變窄，雙側骶髂關節、髖關節面無殊，周圍軟組織未見明顯腫脹（圖3）。

圖1 雙手掌指關節、近端指間關節、遠端指間關節骨質增生，干骺端膨大，關節間隙變窄，部分指間關節變形，周圍軟組織腫脹

圖2 脊柱輕度側彎，胸、腰椎體普遍呈扁平椎，椎體邊緣骨質增生，部分椎體前部上下緣凹陷，椎體中后段相對隆起，椎間隙未見明顯增寬或狹窄，椎旁軟組織無殊

圖3 雙側股骨頭變形塌陷，左側較為明顯，髖臼窩下方見多發囊性透亮區，關節間隙變窄。雙側骶髂關節、髖關節面無殊。周圍軟組織未見明顯腫脹

基因檢測：在患者知情同意下，留取患者及母親靜脈血，送檢全外顯子組測序，結果提示患者c.730delA 位點為純合變異，cDNA 的GenBank 序列號為NM _003880.3，位于第5 外顯子c.730delA（p.Arg245Aspfs*13），該突變使蛋白合成提前終止，生成截短性蛋白（圖4）。其母親為雜合變異，父親已去世無法取樣，否認家族類似疾病史。結合臨床特征、實驗室檢驗、影像學表現及基因檢測結果，診斷進行性假性類風濕樣發育不良癥。治療：入院后予抑制破骨、補鈣、營養神經及止痛等對癥治療。

圖4 患者c.730delA位點為純合變異，cDNA 的GenBank 序列號為NM _003880.3，位于第5外顯子c.730delA（p.Arg245Aspfs*13），其母親為雜合變異

2 討論

PPD 是一種罕見的常染色體隱性遺傳性軟骨發育不良疾病，國內外文獻以個案報道為主。PPD 患者出生早期身高多正常，后多身材矮小，疾病初期常表現為步態不穩、運動遲緩、肢體乏力，智力正常，多有脊柱側彎，頸短，不同程度和累及順序進行性發展的外周大小關節非炎性疼痛和/或對稱性膨大伴畸形，主要累及關節為指間關節、掌指關節、腕關節、肩關節、肘關節、髖關節、膝關節、踝關節等，伴活動受限，隨年齡增長逐漸出現運動障礙，甚至可能出現神經壓迫癥狀［4］，X 線提示脊柱椎體普遍變扁，橫徑增大，前部上下緣凹陷，多發大小關節干骺端增大，髖關節間隙狹窄，股骨頸短，股骨骨骺發育不良，常伴有骨質疏松［4-6］，部分患者可出現中間緩解期［7］，實驗室炎癥指標多陰性。

1999 年HVRVITZ 等［8］首次將PPD 突變致病基因確定在Wnt1 誘導信號通路蛋白3 即WISP3 基因。目前已收集中國學者發表的國內外文獻22 篇，發現已發表的49 種中國人群WISP3 突變位點［5-7、9-27］，有復合雜合突變和純合突變兩種形式，其父母多為該類突變基因雜合子攜帶者，純合突變多由近親結婚。

WISP3 基因是生長因子CCN 家族中的一員［25］，對維持軟骨穩態至關重要，等位基因同時突變可能會導致PPD,病例多為純合或復合雜合突變，但發病機制尚未完全闡明,MILLER等［28］研究表明WISP3 基因突變可能通過影響細胞內活性氧簇的積累，干擾出生后關節軟骨細胞穩定性，關節軟骨提前退化致全身多關節畸形。NAKAMURA 等［29］通過對斑馬魚過表達WISP3 蛋白抑制骨形態發生蛋白（BMP）和Wnt 信號實驗提示BMP 和/或Wnt 信號傳導失調是導致PPD 軟骨發育異常的原因之一。SENGUPTA 等［30］以斑馬魚為模擬生物研究表明線粒體呼吸復合體組裝/活動和完整性相關的缺陷可能是PPRD 中肌肉無力的潛在原因。PULSATELLI 等［31］通過比較PPD 患者與正常人的間充質基質細胞和成骨細胞的生物學特性，發現PPD 間充質干細胞無法有效分化為成熟的間充質基質細胞，成骨潛能明顯受損，可能與WISP3 基因突變有關。有學者認為PPD 的致病基因與臨床表型關系尚不清楚［10］。學者對致病基因突變后對蛋白表達影響研究提示c.335G＞A、c.342T＞G 及c.136C＞T 突變引起胰島素樣生長因子結合蛋白結構域的氨基酸改變，可能與患者矮小有關［10］。另一種復合的雜合子突變致病，缺失突變840delT 和錯義突變1000T＞C導致WISP3 蛋白缺失43 個氨基酸殘基及不能形成充分的空間結構［25］。在PPD 治療上，目前尚無針對性或根治方法，以抗骨質疏松補鈣治療為主，輔以止痛、康復訓練等對癥治療，疾病晚期可行手術治療改善生活質量［20］。

表1 中國人群已知WISP3突變致病位點匯總

該患者于青春早期發病，病初雙膝關節疼痛，逐漸累及全身多關節，后出現腰背部酸痛。實驗室、影像學結果符合PPD 特征表現。本例基因突變有待進一步通過蛋白表達研究，可能由于基因突變截短性蛋白導致WISP3 蛋白結構缺陷，不能形成有功能性蛋白致病。該突變在之前國內外報道中尚未出現，通過文獻復習，結合患者臨床癥狀、實驗室檢驗、影像學結果及基因檢測，符合進行性假性類風濕樣發育不良癥診斷，并予對癥治療。

PPD 患者在診治過程中常被誤診，確診時間長，可能由于該疾病為罕見病，臨床醫生對疾病認識不足以及全外顯子組測序項目開展的限制，導致疾病確診困難。本文將發現全新的突變位點及該疾病既往報道的中國人群突變位點結合相關臨床癥狀進行文獻復習并總結，以期能為臨床醫生對于該疾病診斷提供一定的幫助。