黑死病“禮物”700年前的黑死病影響今天人類的健康

木子久

傳染病是推動(dòng)人類進(jìn)化最強(qiáng)大的選擇壓力之一，包括歷史上有記錄以來的一次最大死亡事件——第二次瘟疫大流行暴發(fā)，通常稱為黑死病，其由鼠疫耶爾森菌引起。這場(chǎng)瘟疫對(duì)非洲—亞歐大陸甚至產(chǎn)生了毀滅性的影響，造成多達(dá)30%～50%的人口死亡，盡管已經(jīng)過去幾個(gè)世紀(jì)，但其影響似乎至今仍然在蔓延。

黑死病在人類遺傳學(xué)上留下了持久的印記，改變了塑造我們免疫系統(tǒng)的頻率，對(duì)于現(xiàn)在的人類來說或許不是一件好事。

曾保護(hù)人類免于鼠疫的基因，如今發(fā)現(xiàn)更易使人患病。為了確定可能在黑死病期間保護(hù)人類免于感染及死亡的基因，來自麥克邁斯特大學(xué)、芝加哥大學(xué)、巴斯德研究所的研究人員對(duì)來自黑死病出現(xiàn)之前、黑死病發(fā)展期間、黑死病發(fā)生之后兩個(gè)不同歐洲人群的206個(gè)古代DNA提取物的免疫相關(guān)基因進(jìn)行了遺傳變異的特征分析。通過一系列研究，他們發(fā)現(xiàn)保護(hù)性變體與如今自身免疫性疾病易感性增加有關(guān)的等位基因重疊，為黑死病在塑造如今的疾病易感性方面所起的作用提供了經(jīng)驗(yàn)性證據(jù)。相關(guān)研究成果以“Evolution of immune genes is associated with the Black Death”為題，發(fā)表在Nature上。

這項(xiàng)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的研究獲取了從倫敦、丹麥出土的3組不同骨骼遺骸中提取的DNA，包括黑死病受害者、黑死病發(fā)生之前死亡的人、瘟疫發(fā)生后10到100年死亡的人，最終研究人員篩選出516個(gè)DNA樣本。為了檢測(cè)可能對(duì)鼠疫桿菌具有保護(hù)作用或易感性的等位基因，研究人員在候選區(qū)域（免疫基因和GWAS基因座）內(nèi)搜索了在黑死病發(fā)生前后DNA樣本之間等位基因頻率出現(xiàn)極大變化的變體。相對(duì)于一組非免疫基因座，高分化位點(diǎn)的免疫基因座強(qiáng)烈富集，暗示了免疫基因的正向選擇。

最終研究人員鎖定了4個(gè)基因，這些基因會(huì)在病原體入侵人類免疫系統(tǒng)時(shí)提供保護(hù)，并且發(fā)現(xiàn)這些基因中有的等位基因具有保護(hù)性，有的則使人易感。研究人員所確定的最強(qiáng)關(guān)聯(lián)是rs2549794和ERAP2表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)，其中保護(hù)性等位基因與ERAP2的表達(dá)增加5倍有關(guān)。最終通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ERAP2與限制鼠疫桿菌感染的能力之間存在關(guān)聯(lián)性，表明ERAP2與鼠疫菌感染的反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)而支持了黑死病期間ERAP2等位基因頻率的變化可能是鼠疫菌誘導(dǎo)的自然選擇所致這一觀點(diǎn)。

如果一個(gè)人攜帶兩個(gè)保護(hù)性ERAP2等位基因，則其在黑死病發(fā)生期間存活下來的可能性將增加40%～50%。因?yàn)閾碛袃煞軪RAP2基因拷貝的人，其免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生更多功能性蛋白質(zhì)，進(jìn)而擁有強(qiáng)于擁有一份ERAP2基因的人的識(shí)別感染的能力。

但凡事皆有雙面性，研究人員發(fā)現(xiàn)，鼠疫菌對(duì)ERAP2的選擇可能會(huì)影響對(duì)其他病原體或疾病的免疫反應(yīng)。選擇有利的ERAP2變體是如今克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)，擁有rs11571319遺傳變體的基因CTLA4與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

綜上，通過對(duì)黑死病受害者和幸存者數(shù)百年前的DNA進(jìn)行分析，確定了幫助人們?cè)谖烈咧行掖嫦聛淼年P(guān)鍵基因差異。而這些差異繼續(xù)塑造了今天的人類免疫系統(tǒng)，曾經(jīng)保護(hù)人類免于黑死病的基因如今與更易換上克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有關(guān)。

基因進(jìn)化的雙面性：成也蕭何，敗也蕭何！以上研究分析了黑死病發(fā)生期間對(duì)基因產(chǎn)生了一定影響，而這影響至今仍有所體現(xiàn)，說明基因的選擇性進(jìn)化具有雙面性。

無(wú)獨(dú)有偶，一項(xiàng)發(fā)表在Nature Reviews Genetics上，題為“The transition to modernity and chronic disease： mismatch and natural selection”的研究表明，現(xiàn)代化帶來了一個(gè)完全有別于過去的環(huán)境，與以往環(huán)境具有更高適配性的基因，在現(xiàn)代生活中未必也是如此，甚至可能會(huì)使人更易患病，比如阿爾茨海默病、癌癥以及心血管疾病。

在現(xiàn)代化進(jìn)程中，人類進(jìn)化的能力與快速變化的環(huán)境之間出現(xiàn)了不匹配，對(duì)人類健康產(chǎn)生了很大影響。由拮抗多效性（指的是能同時(shí)具有有利和不利影響的基因）介導(dǎo)的先前進(jìn)化的遺傳效應(yīng)現(xiàn)在可能占非傳染性疾病負(fù)擔(dān)的很大部分，目前這些疾病造成了世界上超過63%的死亡。

鼠疫耶爾森菌——黑死病

威廉姆斯提出，衰老是由許多基因的綜合作用引起的，這些基因具有多效性，也就是說其在年輕時(shí)帶來好處但在年長(zhǎng)時(shí)會(huì)付出代價(jià)。已經(jīng)有幾項(xiàng)研究提供了直接及間接證據(jù)，表明與老年疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因與青少年存活率、生育能力及繁殖成功率增加有關(guān)。

比如，攜帶BRCA1和BRCA2突變的女性生育能力更強(qiáng)，但BRCA1和BRCA2基因的種系突變卻占卵巢癌的1%～13%和女性乳腺癌的1%～5%；腫瘤抑制蛋白p53在協(xié)調(diào)細(xì)胞對(duì)DNA損傷的反應(yīng)和維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，多態(tài)性p53 Pro等位基因與壽命延長(zhǎng)有關(guān)，但它也與胚泡植入失敗和不孕癥的發(fā)生率增加有關(guān)；APOE基因ε4等位基因保護(hù)嬰兒的認(rèn)知發(fā)育，且與女性更高的生育能力有關(guān)，但同時(shí)也與晚年患阿爾茨海默病和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；處于陽(yáng)性選擇下的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等位基因與終生繁殖成功率的增加有關(guān)。這些研究提供了迄今為止最有力的證據(jù)，即具有拮抗多效性的基因由于賦予生育及生存益處而受到自然選擇，但如今卻增加了非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

未來，需要更大型的研究，以便在一系列營(yíng)養(yǎng)、文化和地理環(huán)境中直接測(cè)量當(dāng)代人群共同特征的遺傳變異和選擇強(qiáng)度，進(jìn)一步了解導(dǎo)致非傳染性疾病負(fù)擔(dān)的拮抗多效性效應(yīng)，為疾病原因、潛在療法和新療法可能產(chǎn)生的副作用提供新線索。

◎ 來源| 生物探索