替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療進展性腦卒中的臨床療效及對血小板活化標記物的影響

石彥彥，劉潔瑾，李 偉，吳保鑫

（沛縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221600）

進展性腦卒中早期患者血流動力學改變等導致其神經(jīng)功能出現(xiàn)惡化，晚期患者形成血栓使腦部水腫擴大，并伴隨炎癥反應(yīng)，進而加重臨床癥狀，預后較差[1]。丁苯酞可促使血管生成，改善大腦缺血區(qū)域的微循環(huán)狀態(tài)及血流量，但治療周期較長，且長期使用會使患者產(chǎn)生藥物依賴[2]。替羅非班通過降低纖維蛋白原抑制血小板聚集，進而抑制血栓形成，且具備出血風險低、半衰期短等優(yōu)勢[3]。目前關(guān)于上述兩藥用于治療進展性腦卒中效果的研究較少，基于此，本研究探討進展性腦卒中應(yīng)用替羅非班、丁苯酞聯(lián)合治療的臨床效果及對血小板活化標記物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機數(shù)字表法將2022 年1 月至12 月80例于沛縣人民醫(yī)院進行治療的進展性腦卒中患者分為對照組和觀察組，各40 例。對照組患者中男性21 例，女性19 例；年齡50～77 歲，平均年齡（60.79±9.05）歲；病程12～24 h，平均病程（18.81±2.12）h；腦卒中部位：頸內(nèi)動脈20 例，大腦前動脈11 例，大腦中動脈6 例，其他3 例。觀察組患者中男性22 例，女性18 例；年齡55～75歲，平均年齡（64.79±8.56）歲；病程14～26 h，平均病程（19.83±2.68）h；腦卒中部位：頸內(nèi)動脈18 例，大腦前動脈12 例，大腦中動脈6 例，其他4 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)沛縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者家屬均簽署知情同意書。納入標準：①參考權(quán)威指南關(guān)于進展性腦卒中的診斷標準[4]，并經(jīng)影像學檢查確診；②進行治療時超溶栓時間窗（4.5 h），且＜48 h；③臨床表現(xiàn)為進行性加重的神經(jīng)缺損。排除標準：①合并肝臟等重要臟器功能障礙者；②顱腦存在出血傾向；③對本研究所用藥物過敏者；④有精神疾病史者；⑤近期進行過外科手術(shù)者。

1.2 治療方法兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203616，規(guī)格：75 mg/ 片）75 mg/ 次，1 次/d；阿司匹林腸溶膠囊[ 德全藥品（江蘇）股份有限公司（曾用名：永信藥品工業(yè)有限公司），國藥準字H19990212，規(guī)格：100 mg/片]100 mg/次，1 次/d；瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20080670，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/次，1 次/d。對照組患者在入院后給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL/瓶）100 mL/次，2 次/d；出院后改為囑口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格：0.1 g/粒）0.2 g/次，3 次/d。在對照組的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20173030，規(guī)格：5 mg∶100 mL）治療，使用輸注泵（四川科儀誠科技有限公司，型號：UPR-902）靜脈泵注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，5 mg/次，1 次/d，開始以0.4 μg/（kg·min）的速率泵注，30 min 后改為0.1 μg/（kg·min）的速率持續(xù)泵注72 h，兩種藥物治療間隔時間＞6 h。兩組患者均持續(xù)治療10 d。隨訪所有患者，并均在治療后的第28 天進行療效評估。

1.3 觀察指標①比較兩組患者的治療情況。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS） 評分下降率=（治療前NIHSS 評分-治療后NIHSS 評分）/治療前NIHSS 評分。治愈：NIHSS 評分下降率≥90%；顯效：46%≤NIHSS評分下降率＜90%；有效：18%≤NIHSS 評分下降率＜46%；無效：NIHSS 評分下降率＜18%[5]。總有效率=（各組總例數(shù)- 各組無效例數(shù)）/ 各組總例數(shù)×100%。②比較兩組患者神經(jīng)功能和生活能力情況。NIHSS 評分總分為42 分，分數(shù)越高表明神經(jīng)功能受損越嚴重[6]。改良Barthel 指數(shù)（MBI）評分總分為100 分，評分越高提示自理能力越強[7]。③比較兩組患者的血小板活化標記物水平。抽取兩組患者治療前和治療后的空腹肘靜脈血6 mL，以2 500 r/min 進行10 min 離心[采用離心機（四川蜀科儀器有限公司，型號：TD-420）進行操作]，取血清。采用流式細胞儀（美國BD，型號：BD FACSVia）測定α-顆粒膜蛋白（CD62p）、溶酶體膜糖蛋白（CD63），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測P-選擇素（P-selectin）水平。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況并計算發(fā)生率（惡心嘔吐、頭痛、牙齦出血及皮疹發(fā)生例數(shù)占總例數(shù)的百分比）。

1.4 統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 系統(tǒng)進行處理。計量資料均符合正態(tài)分布，以（）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以[例(%)]對計數(shù)資料進行表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療情況比較觀察組患者治療有效率（92.50%）高于對照組（82.50%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的治療情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者神經(jīng)功能和生活能力情況比較兩組患者治療前NIHSS 和MBI 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后的NIHSS 評分更低，MBI 評分更高，且與對照組相比，觀察組患者的NIHSS 和MBI 評分改善情況更好，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能和生活能力情況比較（分，）

表2 兩組患者神經(jīng)功能和生活能力情況比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；MBI：改良Barthel 指數(shù)。

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2.3 兩組患者的血小板活化標記物水平比較治療前，兩組患者CD62p、CD63 及P-selectin 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD62p、CD63 及P-selectin 水平較治療前均降低，且觀察組較對照組更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的血小板活化標記物水平比較（）

表3 兩組患者的血小板活化標記物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。CD62p：α-顆粒膜蛋白；CD63：溶酶體膜糖蛋白；P-selectin：P-選擇素。

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2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（20.00%）與對照組（10.00%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

進展性腦卒中是指在腦卒中發(fā)生后，腦血管出現(xiàn)了病變，導致腦組織缺血壞死的情況，如果未及時進行治療，可能會出現(xiàn)意識障礙、顱內(nèi)壓增高及語言障礙等癥狀，嚴重時可能會危及患者生命。臨床治療進展性腦卒中的主要手段為超急性期溶栓治療，但大部分患者就診時已錯失最佳治療時機[8]。有研究表明，丁苯酞雖然可以緩解進展性腦卒中患者神經(jīng)損傷，但易出現(xiàn)耐藥性，影響預后。而替羅非班應(yīng)用于進展性腦卒中對出血轉(zhuǎn)化、癥狀性顱內(nèi)出血率方面效果較好，可保護腦部殘留組織，可以提高血管再通率并減輕神經(jīng)細胞損傷[9]。基于此，本研究分析替羅非班用于進展性腦卒中患者的療效，并分析其對患者神經(jīng)功能和生活自理能力等的影響，以期優(yōu)化臨床治療方案。

本研究中，觀察組相較于對照組，其治療總有效率更高，且觀察組患者治療后的NIHSS 評分更低，MBI 評分更高，提示替羅非班聯(lián)合丁苯酞對進展性腦卒中患者的療效顯著，不僅可以有效提高患者的日常活動能力，還可改善患者神經(jīng)功能。黃友發(fā)等[10]研究表明，丁苯酞通過抑制患者腦損傷病理環(huán)節(jié)，從而抑制炎癥反應(yīng)并清除自由基，以此保護線粒體，改善腦部血液循環(huán)，提高血液灌注量，減輕腦水腫，但長期使用會產(chǎn)生惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)，預后較差。替羅非班可通過抑制血小板功能阻礙血栓形成。同時，替羅非班還能防止患者過度激活血小板，并避免腦部血管內(nèi)皮功能的損傷，進而防止其神經(jīng)功能繼續(xù)受損。韓麗麗等[11]研究顯示，替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療進展性腦卒中可有效阻礙血小板聚集，降低血液黏稠度，防止血栓生成，同時緩解腦部局部血管的痙攣，改善腦缺血、腦水腫現(xiàn)象，進而修復神經(jīng)細胞，改善臨床癥狀及日常生活活動能力，幫助患者更快恢復。

CD62p是存在于血小板α 顆粒內(nèi)的糖蛋白，在進展性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。CD63 是外泌體特異性標志蛋白，可作為進展性腦卒中的潛在標記物。P-selectin 可刺激血小板活化，增加白細胞在炎性部位的聚集并進入腦實質(zhì)，使進展性腦卒中病情進一步發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后CD62p、CD63 及P-selectin 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，提示替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療進展性腦卒中可有效改善患者血小板活化標記物水平。分析原因，替羅非班可抑制患者纖維蛋白原及血栓生成，并改善腦部血管痙攣與缺血，進而促進修復受損腦組織。同時，替羅非班還可通過阻礙炎癥因子聚集，并減少其釋放，進而有效減輕炎癥反應(yīng)，控制病情。另外，丁苯酞具備抗血小板作用，不僅能抑制血栓素A2的合成與分泌，還能顯著改善大腦缺血引起的氧化應(yīng)激損傷。丁苯酞與替羅非班聯(lián)合治療進展性腦卒中，可加強抗血小板、抗血栓生成作用，同時減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而避免級聯(lián)反應(yīng)進一步損害神經(jīng)細胞，最終改善神經(jīng)功能，產(chǎn)生較好的治療效果。且本研發(fā)現(xiàn)兩組患者牙齦出血、惡心嘔吐、頭痛及皮疹的發(fā)生率均較低，也提示進展性腦卒中患者給予替羅非班和丁苯酞治療具有良好的安全性。

綜上所述，進展性腦卒中患者給予替羅非班、丁苯酞聯(lián)合治療，可有效改善神經(jīng)功能缺損情況，抑制血小板活化和凝集，并提高其日常生活活動能力，安全性理想，值得臨床應(yīng)用。