PIK3CB在腫瘤中的研究進展

唐代

黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150000

磷脂酰肌酶3-激酶（PI3K）活性受到多種致癌基因和生長因子受體的刺激，升高的PI3K信號被認為是癌癥的標志。在癌癥生物學家進行PI3K研究的同時發現了PI3K催化和調節亞基在正常細胞功能和疾病中的重要作用，本研究重點介紹了關于PI3K的其中的調節亞基PIK3CB的研究進展。

1 PI3K與PI3K信號通路

1.1 PI3K

PI3K在哺乳動物中，有4類PI3K（IA、IB、II和III類），I類PI3K進一步分為兩個亞組IA和IB。IA類PI3K由3個同源異構體PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD組成，分別編碼催化亞基p110α、p110β和p110δ。這些亞基p85調節亞基（α、β或γ）結合形成異二聚體。IB類PI3K具有第四種催化異構體PIK3CG（編碼p110γ）。其中，PIK3CA和PIK3CB在哺乳動物組織中普遍表達，同時也在腫瘤中廣泛表達，與腫瘤的發生密切相關，p110δ在白細胞中有限分布［1-2］，p110γ亞基幾乎只在免疫細胞中表達［3］。雖然p110γ和p110δ的表達主要限于血液疾病，但研究證明他們也表達于在不同的人類癌細胞系中，并且已發現p110δ的異常表達有助于神經母細胞瘤細胞的生長和存活［4］。

1.2 PI3K信號通路

IA類PI3K通路是癌癥中最重要的信號通路之一［5］。在受體酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶聯受體（GPCR）的刺激下［6］，p85/p110二聚體向膜募集，p110亞基磷酸化磷脂酰肌醇（4，5）-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸（PIP3），然后PIP3靶向包含PH結構域的蛋白質，例如蛋白激酶B（AKT）、磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）以及哺乳動物雷帕霉素復合物2靶標（mTORC2）的組分（Sin1），繼而將它們募集到質膜，然后AKT在Thr308和Ser473上分別被PDK1和mTORC2磷酸化［7］。一旦這些蛋白質在細胞膜上被激活，它們就會觸發信號級聯反應，從而導致多種細胞功能。磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）也是PI3K信號通路中重要的“開/關”，PTEN可通過調節下游AKT和其他效應物對該通路進行負調節［8］。

2 PIK3CB在不同腫瘤中的研究進展

PIK3CA激活是維持已建立的PIK3CA突變腫瘤的增殖所必需的，并且在腫瘤中，PIK3CA的突變也發生較多［9］，但是也有越來越多的證據表明許多的PTEN缺陷腫瘤是PIK3CB信號依賴性的，某些PTEN缺陷的人類癌細胞系對p110β的失活很敏感［10-12］。以下分別介紹了在不同的腫瘤中PIK3CB的作用。

2.1 胰腺癌

有研究表明在胰腺導管腺癌（PDAC）腫瘤組織中PIK3CB的上調廣泛且明顯，尤其是在PTEN缺陷PDAC患者中PIK3CB的上調明顯［13］。PIK3CB過表達顯著增強了PTEN缺陷PDAC細胞的增殖和遷移能力，并激活了AKT信號通路。而且該研究發現PIK3CB選擇性抑制劑KIN-193可作為阻斷PTEN缺陷型PDAC的有效抗癌劑。

2.2 膠質母細胞瘤

在膠質母細胞瘤（GBM）中發現，與其他PI3K同種型相比，PIK3CB/p110β蛋白水平與PI3K信號傳導活動的關聯性更強，阻斷p110β會使PI3K信號失活，而其他PI3K異構體的抑制則沒有效果，PIK3CB/p110β的特異性抑制劑能夠顯著抑制小鼠GBM細胞和異種移植腫瘤的活力和生長，對星形膠質細胞的細胞毒性作用最小［14］。有研究表明PIK3CB的下調抑制體外和體內惡性膠質瘤細胞的生長［15］。在體外和異種移植物中恢復PTEN和敲低PIK3CB可協同抑制膠質母細胞瘤的生長，二者的聯合治療顯示出強大的協同作用［16］。

2.3 子宮內膜癌

PI3K通路是子宮內膜癌中最常改變的通路［17］。子宮內膜癌中發現的最常見發生突變的基因是PTEN，PIK3CA和PIK3R1，3種基因當中PTEN缺陷是子宮內膜樣腫瘤中最常見的改變［18］，PIK3CA是第二大突變基因。PIK3CB突變的雖然頻率低于PIK3CA基因，但研究發現PIK3CB（D1067V）突變能夠促進PI3K通路信號傳導，并能夠增強體外細胞生長而且可以促進體內形成腫瘤［19］。

2.4 乳腺癌

有研究發現［20］，GPCR信號轉導可通過PIK3CB介導乳腺癌細胞的轉移。從親本PTEN缺失的乳腺癌細胞系中，發現了一種新的PIK3CB（D1067Y）突變，而且該突變在癌癥患者中反復出現。在Her2陽性乳腺癌中發現p110β螺旋結構域E633K突變［21］。以上發現表明PIK3CB同種型是一個潛在的重要治療靶點［22］。

2.5 結直腸癌

PIK3CA和PIK3CB表達在結直腸癌（CRC）中增加，當PIK3CA和PIK3CB蛋白在結直腸癌組織中高表達時，下游因子核因子κB（NF-κB）的活性增強，P-糖蛋白的表達增加［23］。研究發現參考文獻PIK3CA和PIK3CB的下調逆轉了多藥耐藥（MDR）基因，抑制CRC細胞的增殖、遷移以及侵襲能力［24］。

2.6 其他腫瘤

研究發現PIK3CB（E1051）的功能獲得性突變是致癌驅動因素并促進細胞生長和遷移［25］，該突變能夠在體外增加p110β的催化活性，上調下游PI3K信號傳導。研究發現PIK3CB也與卵巢癌有關，且研究發現可以通過PIK3CB調節卵巢癌細胞的致瘤性，而且通過靶向PIK3CA和PIK3CB可抑制上皮性卵巢癌的增殖［26］。有研究［2］表明PIK3CB在晚期前列腺癌中異常過度表達，在體外實驗和動物模型中實驗表明，PIK3CB前列腺癌的發展和進展至關重要。

3 p110β的特異性抑制劑的相關研究

鑒于多種人類癌癥中PI3K的突出重要性，針對這一途徑的新型癌癥治療已引起廣泛關注，并且隨著雷帕霉素類似物依維莫司和替西羅莫司的監管批準，近年來臨床研究中PI3K途徑抑制劑的數量呈爆炸式增長。但是目前在臨床前和臨床研究中使用的大多數化學抑制劑都針對PI3K/AKT/mTOR通路，大多數抑制劑靶向p110α、AKT或mTOR，單藥治療相比，p110α和p110β聯合治療可能會提高療效，除此之外，選擇性靶向抑制p110β可以抑制通路，同時避免泛PI3K抑制劑引起的不良反應。

有研究發現在體外和體內p110β特異性抑制劑通常對PTEN缺陷細胞系的效力高，尤其是遠高于p110β特異性抑制劑對PIK3CA突變系的效力［27-28］。目前主要有兩種p110β抑制劑處于早期臨床開發階段，分別是GSK2636771和SAR260301［29］，除此之外，TGX221也是一種重要的p110β特異性抑制劑。實驗發現TGX-221抑制了膠質母細胞瘤細胞增殖、誘導膠質母細胞瘤細胞凋亡，此外，遷移和侵襲測定表明TGX-221抑制人膠質母細胞瘤細胞的遷移和侵襲［30］。有研究［31］表明TGX-221對前列腺癌也有抑制作用，而且研究團隊還設計了一種基于納米顆粒的方法來將TGX-221特異性遞送至癌細胞。GSK2636771是一種有效的、口服生物可利用的、三磷酸腺苷競爭性的選擇性PIK3CB抑制劑。GSK2636771在晚期實體瘤患者中進行了首次人體研究。有團隊開發用于量化GSK2636771的方法，并應用于大鼠低、中、高劑量口服GSK2636771后的藥代動力學研究［32］。SAR260301在晚期實體瘤患者中進行了人體試驗，結果發現SAR260301具有可接受的安全性特征，但由于快速清除，不足以抑制PI3K通路的暴露是無法實現的，因此臨床開發被終止［33］。

4 展望

由于PI3K以及PI3K途徑在腫瘤中是十分重要的，所以目前對于PI3K以及PI3K途徑的抑制劑研究應予以重視。其中針對PI3K途徑的非同種型選擇性抑制劑將產生更高的效率，但由于其選擇性低，所以具有嚴重的副作用，比如往往會在胰島素信號傳導和免疫反應等方面產生明顯的副作用。相比較而言，同種型選擇性抑制劑能夠具有更高的耐受劑量和更少的副作用。目前多種PI3K抑制劑現已經在臨床上獲得批準，還有許多針對多種人類疾病的額外臨床試驗正在進行中。在個性化醫療時代，具有精確靶標選擇性的強效抑制劑將是更好地管理患者的理想選擇。