糖皮質激素聯合托法替布治療以皮疹為首發癥狀的系統性結節病一例

胡榮榮?洪逸馨?蘇向陽?馬桂妍?陳沛然

【摘要】系統性結節病是一種累及多器官、系統的肉芽腫性疾病。該文報道1例36歲女性患者，軀干多發結節伴雙眼不適4個月就診，入院后完善各種實驗室及輔助檢查。皮損處組織病理示真皮淺層見多個結節，由胞質豐富、胞體大、胞核圓形或橢圓形組織細胞組成。PET/CT示全身多發淋巴結腫大伴代謝活躍。最終診斷為系統性結節病，予甲潑尼龍、羥氯喹、托法替布治療4個月后，皮損明顯消退，無新發皮損。該例提示對于育齡期系統性結節病患者可以選用Janus激酶抑制劑代替傳統用藥中有生殖毒性的免疫抑制劑。

【關鍵詞】系統性結節病；JAK抑制劑；托法替布

Glucocorticoids combined with tofacitinib for systemic sarcoidosis with rash as initial symptom： a case report Hu Rongrong△， Hong Yixin， Su Xiangyang， Ma Guiyan， Chen Peiran. △Department of Dermatology， Dongguan Renkang Hospital， Dongguan 523952， China Corresponding author， Su Xiangyang， E-mail： sh3355@VIP.163.com

【Abstract】Systemic sarcoidosis is a granulomatous disease involving multiple organs and systems. A 36-year-old woman was admitted due to multiple nodules of the trunk for 4 months. Upon admission， laboratory and auxiliary examinations were performed. A biopsy specimen revealed multiple nodules in the superficial dermis， which were composed of cells with abundant cytoplasm， large cell body and round or oval nuclei. PET/CT revealed systemic multiple lymph node enlargement complicated with active metabolism. She was eventually diagnosed with systemic sarcoidosis. After combined treatment of methylprednisolone， hydroxychloroquine and tofacitinib for 4 months， the skin lesions were significantly mitigated and no new skin lesions were found. This case prompts that janus kinase inhibitors can be used to replace conventional immunosuppressants with reproductive toxicity for systemic sarcoidosis patients of reproductive age.

【Key words】Systemic sarcoidosis； Janus kinase inhibitor； Tofacitinib

結節病是一種病因不明的多系統、多器官受累的非干酪性肉芽腫性疾病［1］。目前傳統聯合用藥為糖皮質激素聯合免疫抑制劑如甲氨蝶呤，但甲氨蝶呤不能滿足育齡期婦女備孕的需求。而同樣有免疫抑制作用的Janus激酶（JAK）抑制劑——托法替布目前在國內并無系統性結節病的適應證，因此用于其治療中少見。該文報道一例應用激素聯合JAK抑制劑治療患有系統性結節病的育齡期女性的診治過程，以期為今后系統性結節病的治療用藥方面提供參考。

病例資料

一、病史和體格檢查

患者女，36歲。因“軀干多發結節伴雙眼不適4個月”于2022年4月21日至中山大學附屬第三醫院就診。4個月前患者軀干、大腿外側發現新發多個皮下結節，部分呈紅色，凸起皮面，質硬，逐漸增多，無伴癢痛；并無明顯誘因出現眼紅眼痛，視物模糊。既往史：1年余前無明顯誘因出現雙下肢出現多發紅斑，無明顯癢痛，偶可自行消退，但皮疹仍有反復。后因“咳嗽變異性哮喘”服用“孟魯司特10 mg/d、甲潑尼龍 8 mg/d”

2 d后患者雙下肢紅斑部分消退，遺留輕微色素沉著。否認既往眼部疾患史，家族中無類似疾病情況。

體格檢查： 左側鎖骨上可捫及腫大淋巴結，無壓痛，可活動。余體格檢查無特殊。專科檢查：軀干、大腿外側及雙下肢多發0.5～2.0 cm大小不規則紅斑及色素沉著，散在分布（圖1）。軀干及大腿外側多個大小0.5～1.0 cm的皮下結節，部分呈紅色，凸起皮面，質硬，活動度可，無壓痛。

二、實驗室及輔助檢查

血常規、糞常規未見明顯異常。尿沉渣檢驗：紅細胞總數61.7個/μL，草酸鈣結晶（++），結晶132.4/μL。血鈣 2.45 mmol/L。肝腎功能：ALT?63 U/L，AST 55 U/L，γ-谷氨酰轉移酶356 U/L。C3 2.19 g/L、血清總補體活性（CH50）65 U/mL、IgG 20.26 g/L、IgA 4.45 g/L、CRP 10.3 mg/L。糖類抗原（CA）125 424.1 U/mL、CA15-3 68.1 U/mL、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1） 3.82 ng/mL、神經元特異性烯醇化酶47.05 ng/mL。結核菌感染T淋巴細胞檢測（T-SPOT-TB）、梅毒血清學檢查、抗HIV抗體、抗核抗體測定+ENA譜14項、自身免疫性肝病抗體（12項）+抗中性粒細胞胞質抗體、腫瘤標志物（癌胚抗原、甲胎蛋白、抗EB病毒衣殼抗原IgA測定、血清鐵蛋白、CA19-9、鱗狀細胞癌抗原）均未見異常。X線胸片：雙肺多發粟粒結節，雙肺門濃密，右上中縱隔增寬。腹部CT：腹部皮下多發小結節；心膈角、肝門部及腹膜后多發性淋巴結腫大；肝脾腫大，肝實質不均勻增強。PET/CT：全身多發淋巴結腫大伴代謝活躍；雙側腮腺代謝活躍；肝增大代謝活躍，雙下肢肌肉多發代謝略活躍灶；雙肺散在粟粒樣結節部分代謝活躍。

左鎖骨上淋巴結病理活組織檢查（活檢）結果：細胞形態學符合非壞死性肉芽腫性炎，抗酸染色、六胺銀染色、過碘酸希夫（PAS）染色均陰性（圖2）。左側腰部皮膚組織病理活檢：表皮輕度萎縮變薄，真皮淺中層見多個結節，由胞質豐富、胞體大、胞核圓形或橢圓形組織細胞組成，其中及周邊少量淋巴細胞浸潤（圖3），抗酸染色、PAS染色均陰性。病理診斷為結節病。

三、診斷及治療

眼科會診意見：葡萄膜炎。最后診斷：系統性結節病。給予患者甲潑尼龍24 mg/d治療1個月后，皮損好轉，并按每月減量1/5的原則逐漸減量；羥氯喹0.2 g、每日2次，托法替布5 mg、每日2次口服。

4個月后復查：皮損明顯消退，無明顯新發皮損。全身淺表淋巴無腫大。血常規、尿常規及肝功能無明顯異常。免疫指標CH50為48 U/mL，余均正常。腫瘤標志物均正常。胸腹部CT：縱隔及右肺門淋巴結腫大；肝脾較前縮小；原多發腫大淋巴結較前縮小。眼科會診意見：未見葡萄炎活動表現。至撰稿日仍在繼續隨訪中，無明顯不良反應。

討論

結節病又稱肉瘤樣病，是一種累及單個或多個臟器和組織的非干酪性肉芽腫性疾病，病因不明，可能是一組與感染、遺傳、腫瘤、化學、免疫等因素有關的肉芽腫性自身免疫性疾病［2］。結節病的皮損無特異性，臨床表現類似很多皮膚病，幾乎可侵犯全身任何組織器官，最易受累的為胸部，其次為皮膚［3-4］。

目前結節病仍無法根治。治療原則為抑制肉芽腫性炎癥，延緩疾病向纖維化進展及破壞器官功能。一線治療藥物為口服糖皮質激素，因其強大的抗炎作用可顯著抑制結節病肉芽腫性炎癥通路中的細胞因子如IFN-γ、TNF-α等［5］。二線藥物為細胞毒性藥物，通過下調CD4+ T淋巴細胞的代謝活性達到免疫抑制的效果。激素和細胞毒性藥物作為非靶向治療不僅全身不良反應大而且對于慢性進展的患者效果并不明顯。三線治療為靶向生物制劑，指南推薦對于激素聯合免疫抑制劑治療后效果不佳或合并神經系統受累的，可以使用英夫利昔單抗或阿達木單抗［6］。此外阿達木單抗對于眼部葡萄膜炎療效較好，其余治療效果欠佳［7］。

托法替布是一種新型靶向JAK抑制劑。JAK是一個細胞因子家族，其在 JAK-信號轉導及轉錄激活因子（JAK-STAT）通路上發揮重要的作用。JAK-STAT 信號轉導通路則是許多關鍵性細胞因子發揮作用的重要信號及通路，與人體細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節等過程有關，參與介導造血、自身免疫、炎癥反應等多種生物進程［8］。JAK的激活在介導自身免疫性疾病等炎性因子的產生和免疫細胞的活化方面發揮著重要作用［9］。而通過抑制JAK磷酸化，阻止STAT磷酸化，使下游的炎性因子合成減少，可以抑制CD4+ T淋巴細胞增殖，阻斷多種炎癥因子合成和分泌，發揮抗炎、免疫調節作用［10］。目前已經明確JAK-STAT信號轉導通路在結節病的發病機制中發揮作用［11］。Damsky等［12-13］報道用托法替布（5 mg，每日2次）治療難治性皮膚結節病（激素及甲氨蝶呤治療無效）患者實現了臨床及組織學上緩解，還成功治療了一例難治性系統性結節病患者。此外，托法替布相對免疫抑制劑更便宜及安全，起效快，其不良反應相較常規使用的激素及細胞毒性藥物少且輕微［14］。

本例患者為青年女性，診斷系統性結節病的依據：①皮膚結節性損害；②胸部影像學改變；③組織活檢；④T-SPOT-TB陰性。符合兩項主要標準及兩項重要參考指標。治療上考慮到患者為年齡偏大的青年女性，近期有生育要求，故沒選用對生育功能影響的免疫抑制劑如甲氨蝶呤，而是在患者知情同意下用了JAK抑制劑托法替布進行治療，目前治療效果理想，隨訪中未發現明顯不良反應。

參 考 文 獻

［1］ 董麗霞，陳寶元.以高鈣血癥腎病為首發表現的結節病1例.新醫學，2008， 39（2）： 120.

［2］ 范銀星， 李華飛， 韓一平. 巨噬細胞在結節病免疫發病機制中作用的研究進展. 國際呼吸雜志， 2018， 38（13）：1030-1034.

［3］ Karada? A S， Parish L C. Sarcoidosis： a great imitator. Clin Dermatol， 2019， 37（3）： 240-254.

［4］ 楊帆，譚希，魏國，等.癢疹樣營養不良型大皰性表皮松解癥1例.臨床皮膚科雜志，2016， 45（12）： 852-853.

［5］ Antoniu S A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis. Expert Opin Ther Targets， 2010， 14（1）： 21-29.

［6］ 中華醫學會呼吸病學分會間質性肺疾病學組， 中國醫師協會呼吸醫師分會間質性肺疾病工作委員會. 中國肺結節病診斷和治療專家共識.中華結核和呼吸雜志， 2019， 42（9）：685-693.

［7］ Dai C， Shih S， Ansari A， et al. Biologic therapy in the treatment of cutaneous sarcoidosis： a literature review. Am J Clin Dermatol， 2019， 20（3）： 409-422.

［8］ Ortiz-Ibá?ez K， Alsina M M， Mu?oz-Santos C. Tofacitinib and other kinase inhibitors in the treatment of psoriasis. Act Derm，2013， 104（4）： 304-310.

［9］ Gao Q， Liang X， Shaikh A S， et al. JAK/STAT signal transduction： promising attractive targets for immune，inflammatory and hematopoietic diseases. Curr Drug Targets， 2018， 19（5）：487-500．

［10］ Kwatra S G， Dabade T S， Gustafson C J， et al. JAK inhibitors in psoriasis： a promising new treatment modality. J Drugs Dermatol，2012， 11（8）： 913-918.

［11］ Zhou T， Casanova N， Pouladi N， et al. Identification of Jak-STAT signaling involvement in sarcoidosis severity via a novel microRNA-regulated peripheral blood mononuclear cell gene signature. Sci Rep， 2017， 7（1）： 4237.

［12］ Damsky W， Thakral D， Emeagwali N， et al. Tofacitinib treatment and molecular analysis of cutaneous sarcoidosis. N Engl J Med， 2018， 379（26）： 2540-2546.

［13］ Damsky W， Young B D， Sloan B， et al. Treatment of multiorgan sarcoidosis with tofacitinib. ACR Open Rheumatol，2020，2（2）：106-109.

［14］ Kostovic K， Gulin S J， Mokos Z B， et al. Tofacitinib， an oral Janus kinase inhibitor： perspectives in Dermatology. Curr Med Chem， 2017， 24（11）： 1158-1167.

（收稿日期：2022-12-25）

（本文編輯：楊江瑜）