GJB2基因突變致兒童角膜炎-魚鱗病-耳聾綜合征一例

馮小燕 劉欣欣 畢田田 李欽峰

天津市兒童醫院皮膚科,天津,300134

1 臨床資料

患兒,女,6歲,身高125 cm,體重24.5 kg。主因全身皮膚干燥、粗糙伴聽力下降入院。患兒出生時全身皮膚干燥,隨年齡增長,皮膚持續增厚、粗糙,逐漸出現眼睛畏光、聽力下降、毛發稀少等。曾就診考慮外胚層發育不良、濕疹等,患兒二胎足月順產,母孕期正常。父母、其姐及家人均體健,家族中無類似患者。

體格檢查：全身營養中等,發育一般,體型偏瘦。皮膚科檢查：全身皮膚干燥、粗糙,雙手、足、肘膝、臀部呈棕褐色顆粒狀皮革樣改變,掌跖皮膚增厚,指(趾)甲增厚變形,頭發、眉毛稀少、睫毛缺失(圖1～3)。眼科檢查：雙眼畏光,球結膜充血,角膜緣可見血管增生。耳鼻喉科聽力檢查：雙耳耳聾。心電圖、胸部X線片、腹部+甲狀腺B超均無明顯異常。實驗室檢查：血尿便常規、肝腎功能、電解質、血糖、血脂、甲功五項、ANA+ENA、Ig+C3+C4均無異常。臀部皮損組織病理示：表皮網藍狀角化過度,棘細胞層呈疣狀突起,部分棘細胞空泡變性,真皮層未見明顯皮脂腺,偶見毛根,汗腺未見明顯減少,真皮層可見少量淋巴細胞(圖4)。基因檢測結果：患兒GJB2基因第2外顯子檢測到雜合突變c.148G>A(p.D50N)(圖5),患兒父母該位點無突變(圖6)。因患兒姐姐為正常兒童,其父母拒絕為其姐行基因檢測。趾甲真菌鏡檢：(+)。遺傳代謝病血篩：Pip,C5DC/C8增高;遺傳代謝病尿篩：未發現異常遺傳代謝產物。

圖1 全身皮膚干燥、粗糙,雙手、肘部呈棕褐色顆粒狀皮革樣改變 圖2 面部、雙耳廓皮膚干燥,頭發、眉毛稀少、睫毛缺失,口唇干裂 圖3 雙膝、足背至踝部皮膚呈棕褐色顆粒狀皮革樣改變,掌跖皮膚增厚,趾甲增厚變形 圖4 表皮網藍狀角化過度,棘細胞層呈疣狀突起,部分棘細胞空泡變性,真皮層未見明顯皮脂腺,偶見毛根,汗腺未見明顯減少,真皮層可見少量淋巴細胞(HE,×100)

圖5 患兒GJB2基因第2外顯子檢測到雜合突變c.148G>A(p.D50N)

圖6 6a：患兒父親該位點無突變;6b：患兒母親該位點無突變

診斷：角膜炎-魚鱗病-耳聾綜合征(keratitis-ichthyosis-deafness syndrome,KID綜合征)。KID綜合征主要表現為角膜血管化、皮膚魚鱗病,感音神經性耳聾,部分患者可合并掌跖角化、指(趾)甲異常、脫發以及反復的細菌、真菌感染等癥狀。本例患兒皮膚表現為全身皮膚干燥、粗糙,雙手、足、肘膝、臀部呈棕褐色顆粒狀皮革樣改變,合并掌跖角化、指(趾)甲增厚變形、頭發、眉毛稀少、睫毛缺失等。皮損組織病理提示魚鱗病改變,基因檢測結果(測序樣本為外周血)提示患兒GJB2第2外顯子檢測到雜合突變c.148G>A(p.D50N)基因突變,為體細胞突變。伴角膜血管化和耳聾癥狀,故診斷該病。

2 討論

KID綜合征是一種罕見的外胚層發育異常性疾病,1981年由 Skinner等［1］首次命名為KID綜合征。目前全球僅100余例報道,而我國僅十余例,其中張錫寶等［2］于2004年首次報道。Srinivas等［3］研究認為KID綜合征是患者的GJB2基因突變導致所編碼的間隙連接蛋白26或GJB6基因突變導致所編碼的間隙連接蛋白30功能異常,致使不能形成有效的功能連接,導致患兒的皮膚或黏膜屏障功能被破壞,自身的防御能力下降從而易反復出現細菌、病毒及真菌等感染。目前報道的基因突變多為GJB2基因第148位堿基G→A或G→T突變,致使蛋白質第50位高度保守的天冬氨酸被替代,大部分為雜合突變［4］。本例患兒即是GJB2基因在148號核苷酸由鳥嘌呤G變為腺嘌呤A的雜合突變(c.148G>A),導致第50號氨基酸由天冬氨酸變成天冬酰胺(p.D50N),符合目前病例多數報道位點。其中也有少見位點變異報道,尹瑞瑞［5］報道一例GJB2基因雜合突變c.134G>T(p.G45V)。另有Jan等［6］報道一例GJB6基因的第110位T→A雜合突變位點。Coggshall等［7］提出KID綜合征患者可能存在免疫缺陷,因此易反復伴隨細菌和真菌感染。李智銘等［8］認為GJB2基因c.148G→A突變位點可能與皮膚鱗狀細胞癌、免疫功能缺陷、慢性刺激及皮膚感染、基因遺傳等有關。

KID 綜合征目前尚無特殊有效的治療方案,主要是對癥治療。對于皮膚魚鱗病改變可口服維A酸類藥物和外用潤膚霜改善;對于血管性角膜炎,可使用消炎、角膜修復的滴眼液,視力下降者可佩戴眼鏡;對于聽力下降者可佩戴助聽器改善聽力,必要時可植入人工耳蝸。Wolfe等［9］報道口服阿維A治療KID綜合征患者一例,皮損及聽力得到明顯改善。Cheung等［10］報道對伴有角膜緣干細胞缺陷的KID綜合征患者,采用眼干細胞移植治療獲得一定得效果。本例患兒組織病理結果未提示有癌變改變,目前僅有(指)趾甲真菌感染,尚未出現其他部位的細菌或真菌感染,分析可能和患兒目前年齡小、病情較輕有關,但患兒有明確的基因突變,需要長期隨訪監測,及時干預治療。本例患兒家屬拒絕口服藥治療,僅外用潤膚霜保濕,耳鼻喉科建議佩戴助聽器,眼科定期隨訪中。