山西省高血壓病人降壓藥物相關基因多態性分布

張彥偉，陳明遠，趙俊康

1.山西醫科大學第一醫院，山西 030001；2.山西醫科大學藥學院；3.山西白求恩醫院(山西醫學科學院同濟山西醫院)，山西醫科大學第三醫院

隨著老年人口及超重人數占比的不斷增長，高血壓患病數將達到全世界人口的1/3[1]。在我國，高血壓防治任務非常嚴峻，我國約有1.3 億人對已患高血壓病不自知，其中約有3 000 萬人自知患病而未選擇降壓治療，已接受降壓治療的病人中有3/4 病人血壓未達理想水平[2]。此外，降壓藥物療效及不良反應發生是個體差異所致，也是臨床治療中亟待解決的問題[3]。藥物基因組學研究可指導降壓藥物個體化用藥。降壓藥物相關基因有 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1和ACE 等，且其頻率分布存在地區差異[4]。本研究以山西省高血壓病人為研究對象，對3 類降壓藥物β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的5 個基因多態性位點分布情況進行分析，為高血壓病人的個體化藥物治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月—2022 年5 月在山西省某體檢中心和某醫院進行降壓藥物基因檢測的高血壓病人作為研究對象。納入標準：①年齡≥18 歲，具有獨立行為能力；②《中國高血壓防治指南2018 修訂版》在未使用降壓藥物的前提下，非同天3 次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg 或有高血壓病史，目前正在服用降壓藥的病人。排除標準：①近半年內有急性心腦血管病事件；②合并嚴重肝、腎功能不全者；③繼發性高血壓病人[3]。

1.2 基因檢測 抽取高血壓病人外周靜脈血2～3 mL，針對本研究的3 類降壓藥物相關基因檢測位點進行檢測。①β 受體拮抗劑基因位點，CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）；②血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑基因位點，CYP2C9*3、AGTR1（1166A＞C）；③血管緊張素轉化酶抑制劑基因位點，ACE（I/D）。采用全自動實時熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）儀器進行基因檢測分析。

1.3 統計學分析 采用SPSS 24.0 進行統計學分析。年齡用均數±標準差（±s）表示；各位點基因型用例數和百分比（%）表示，不同性別、地區高血壓病人基因頻率比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Hardy-Weinberg 平衡吻合度檢驗評估各基因型的分布是否平衡。雙側P＜0.05 為有統計學差異。

2 結果

2.1 基因位點頻率分布 2019 年1 月—2022 年5 月在山西省某體檢中心和某醫院進行降壓藥物基因檢測的高血壓病人共452 例，最終納入428 例病人，其中男280例，女148例；年齡18～80 (52.49±1.48)歲。對428例研究對象檢測3 類降壓藥物相關5 個基因多態性位點，結果顯示，CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）、CYP2C9*3、AGTR1（1166A＞C）、ACE（I/D）基因突變頻率分別為48.95%、74.65%、3.62%、7.36%和35.75%。具體見表1。分析結果顯示，各基因型的頻率分布符合Hardy-Weinberg 平衡定律。

表1 高血壓病人抗高血壓藥物5 個基因多態性位點分布頻率（n=428）

2.2 不同性別病人基因多態性分布比較 將428 例高血壓病人按性別分別計算5 個基因多態性位點的基因型分布頻率及基因頻率在不同性別間的差異，結果提示，5 個基因位點的突變率在不同性別間均無統計學差異（P＞0.05）。由此可見，山西省不同性別高血壓病人對β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑3 類藥物的敏感性無統計學差異（P＞0.05）。具體見表2 和表3。

表2 不同性別高血壓病人基因型分布 單位：例（%）

表3 不同性別高血壓病人基因頻率比較 單位：%

2.3 不同地區高血壓病人基因多態性分布比較 結果顯示，高血壓病人等位基因CYP2D6*10、CYP2C9*3、AGTR1(1165G＞C）、ACE(I/D) 在不同地區間的頻率分布無統計學差異(P＞0.05)；僅有ADRB1(1165G＞C）等位基因頻率在不同地區間有統計學差異(P＜0.001)，進一步做不同地區間的兩兩比較顯示，山西省的ADRB1(1165G＞C）等位基因頻率明顯高于安徽省，但與其他地區比較無統計學差異(P＞0.05)。

表4 不同地區高血壓病人各位點頻率比較 單位：%

3 討論

近年來，研究發現降壓藥的臨床療效因人而異，20%～50%的血壓不能得到較好控制，這可能是由于遺傳因素造成的個體化差異[9-10]。目前，大多數降壓藥物的藥物基因組學研究均是利用候選基因方法來研究與生理性血壓調節有關的受體、酶和肽[11]。本研究主要圍繞β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑3 類降壓藥物的主要相關代謝酶及靶點基因檢測。

研究結果表明，428 例高血壓病人的降壓藥物相關基因CYP2D6*10、ADRB1(1165G＞C)、CYP2C9*3、AGTR1(1166A＞C)、ACE(I/D)基因突變頻率分別為48.95%、74.65%、3.62%、7.36%和35.75%；山西省高血壓病人對β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的敏感性在不同性別間無統計學差異(P＞0.05)；血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑兩類藥物基因檢測位點與其他地區無統計學差異，而ADRB1（1165G＞C）等位基因頻率明顯高于安徽地區；428 例高血壓病人中有58 例（13.55%）存在經驗選藥與基因檢測指導選藥不一致的情況，需要醫生結合基因檢測結果進行個體化用藥調整。通過基因檢測調整給藥方案后，血壓均得到較好控制。如研究對象中，某病人既往服用鈣離子通道阻滯劑（CCB）類和利尿劑控制血壓，但血壓一直未得到很好的控制，根據檢測結果提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物相關受體敏感性正常、代謝相關的細胞色素酶活性正常，結合病人沒有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物的禁忌證，故調整選用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物，后繼隨訪未發現藥物相關不良反應且血壓得到良好的控制。

4 小結

2017 年《高血壓合理用藥指南（第2 版）》[12]明確指出，高血壓用藥應考慮藥物基因多態性的影響。因此，高血壓治療應逐步進行基于基因組學分析而實現個體化給藥。藥物基因組學研究指導用藥中仍有一些問題需要解決：①與降壓藥物療效密切相關的基因多態性和突變尚未確定；②大多數從藥物遺傳學/藥物基因組學研究中獲得的結果尚未在其他研究中得到驗證或復制；③高血壓的治療目前主要根據經驗或并發癥選用降壓藥物，效果不佳再更換藥物，并未實現真正的個性化,降壓治療。因此，進行抗高血壓藥物基因檢測可為高血壓的個體化用藥提供科學依據，提高降壓療效。