激素聯合丙種球蛋白治療難治性成人斯蒂爾病的臨床觀察

倪春五

作者單位：安徽理工大學第一附屬醫院（淮南市第一人民醫院）風濕免疫科，安徽 淮南232000

成人斯蒂爾病（AOSD）是以發熱、一過性皮疹、關節炎或關節痛為主要臨床表現，伴有咽痛、肝脾淋巴結腫大、胸膜炎，外周血中性粒細胞升高等系統受累的臨床綜合征［1］，輕癥病人使用中小劑量糖皮質激素有效，可聯合使用免疫抑制劑，但臨床上部分病人以持續高熱為特征，伴有全身彌漫性橘紅色斑丘疹、關節炎，外周血白細胞明顯升高，炎癥指標紅細胞沉降率及C 反應蛋白（CRP）顯著升高，出現“細胞因子風暴”現象的全身炎癥反應［2-3］，對大劑量甚至沖擊劑量的糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療效果不佳，臨床上稱為難治性成人斯蒂爾病病人［4］。因此，積極尋找一種有效的治療方法，降低激素應用劑量，有效控制病人病情，減少不良反應的發生率，促進病人盡早恢復穩定狀態［5］。本研究就激素聯合丙種球蛋白沖擊治療難治性成人斯蒂爾病的臨床療效進行分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取淮南市第一人民醫院風濕免疫科2019 年1 月至2021 年8 月收治的難治性AOSD病人30例為研究對象，其中男5例，女25例，年齡范圍20～70 歲，年齡（40±15）歲，26 例病人是經過大于2 周大劑量≥2 mg·kg-1·d-1激素聯合免疫抑制劑治療病情無改善，4 例為激素治療難以減量。病人或其近親屬對研究知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入標準所有病人均符合日本Yamaguchi標準［6］，超過2 周大劑量≥2 mg·kg-1·d-1腎上腺糖皮質激素聯合1～2 種免疫抑制劑治療病情無改善，病人體溫未見明顯下降，實驗室各項指標未見明顯好轉，或者大劑量激素難以耐受減量，符合難治性AOSD診斷標準［7-8］。

1.3 排除標準所有病人均給予T 細胞酶聯免疫斑點法及胸部CT排除結核及其他感染性疾病，排除乙型病毒性肝炎，排除患有腫瘤、嚴重心臟、肺臟、腎臟等基礎性疾病病人，排除妊娠、哺乳期病人，排除患有精神類疾病病人［9-10］。

1.4 臨床及實驗室評價指標臨床表現：發熱（體溫＞37.3 ℃）、皮疹、關節腫痛、咽痛、淋巴結腫大、脾腫大、激素使用劑量。實驗室指標：白細胞計數、中性粒細胞計數、血沉、CRP、血清鐵蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶。觀察時間點：用藥前及用藥后第1、2、3、4、5 d，用藥后第2 周、1 月、2 月、3 個月、6 個月各項指標情況。

1.5 治療方案30 例病人均接受丙種球蛋白的沖擊治療，丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1（綠十字中國生物制品有限公司，批次AMC0129EG，批號S19993026）用滅菌注射用水溶解至規定容積靜脈滴注5 d，開始滴注速度為1.0 mL∕min（約20 滴∕分鐘）持續15 min 后若無不良反應，可逐漸加快滴速，最快滴注速度不得超過3.0 mL∕min（約60 滴∕分鐘）。同時給予甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1（輝瑞制藥有限公司，批次FA4614，批號H20130301）靜脈滴注2周，病情穩定后激素逐漸減量。

1.6 安全性評估包括輸液反應，過敏反應，消化道反應，血糖，血壓，肝功能、腎功能損傷，感染等。

1.7 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析，正態分布計量資料以表示，采用重復測量方差分析，計數資料用例（%）表示，兩組獨立樣本率比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室各指標變化情況治療后5 d與治療前相比，病人血沉、CRP、白細胞計數均有下降，其中CRP下降更明顯（P＜0.05）。治療后2周、1月、2月、3個月、6 個月與治療前相比，病人的血沉、CRP、血清鐵蛋白、白細胞計數均下降明顯（P＜0.05），見表1。

表1 難治性成人斯蒂爾病30例治療前后實驗室各指標變化情況∕

表1 難治性成人斯蒂爾病30例治療前后實驗室各指標變化情況∕

注：CRP為C反應蛋白。

2.2 臨床癥狀與體征的恢復情況30 例AOSD 病人，4 例在治療的第1 天后體溫恢復正常，6 例在治療的第2 天體溫恢復正常，14 例在治療的第3 天體溫恢復正常，4 例在治療的第4 天體溫恢復正常，5 d后所有病人體溫恢復正常，皮疹消退，關節腫痛緩解，咽痛好轉，淋巴結及脾臟腫大較前明顯減小。

2.3 丙種球蛋白治療前后激素使用情況丙種球蛋白治療2 周后激素從2 mg·kg-1·d-1調整為1.5 mg·kg-1·d-1劑量，3 個月后激素減量至0.5 mg·kg-1·d-1劑量，6個月后所有病人激素均減量至≤10 mg∕g維持治療，所有病人激素減量過程中未見病情復發。

2.4 不良反應30 例病人在治療期間均未見嚴重不良反應，有2 例病人在輸注過程中出現輕度的惡心癥狀，減慢輸注速度后惡心癥狀消失，對治療無影響，1例出現血糖輕度升高，治療后好轉，1例發生血壓輕度升高，治療后完全好轉，與治療前相比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 30例難治性成人斯蒂爾病治療期間不良反應發生情況∕例（%）

3 討論

AOSD 是病理學家George F.Still 于1989 年首 次在幼年類風濕關節炎中報道，1971 年Eric Bywaters正式命名該病為AOSD，主要表現為發熱、皮疹、關節炎和（或）關節痛、咽痛、脾及淋巴結腫大，白細胞總數和中性粒細胞增多、血清鐵蛋白明顯升高、嚴重者可伴有多系統損傷的全身綜合征，目前該病的發病機制仍不明確［11-12］。

研究表明，AOSD 的特點是中性粒細胞和巨噬細胞活化，產生大量細胞因子，在AOSD 病人血清中白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-18 水平明顯升高，這些細胞因子刺激T 細胞、B 細胞分化。在AOSD病人中，存在T淋巴細胞等多種免疫細胞的功能異常。新近一項研究顯示，未經治療的活動期AOSD 病人外周血輔助性T 淋巴細胞17（Th17）細胞比例顯著高于健康對照者，且與疾病活動度評分和血清鐵蛋白水平顯著正相關，在治療有效的AOSD病人中，Th17 細胞水平及血清IL-17 水平顯著下降。另一項研究發現，AOSD病人外周血CD4+CD25+調節性T 淋巴細胞比例以及轉化生長因子-β（TGF-β）水平較健康對照組顯著降低，反復發作、出現慢性關節病變的AOSD 病人CD4+CD25+調節性T 淋巴細胞比例及TGF-β 水平較單次發作后持續緩解的病人顯著偏低，表明調節性T 淋巴細胞在發揮抑制性細胞免疫及免疫耐受中起重要作用，其異常與AOSD疾病發生和發展存在相關［13-14］。

丙種球蛋白具有封閉自身抗體，抑制巨噬細胞及單核細胞活性化、調節細胞因子從而抑制炎癥反應，恢復Th17∕CD4+CD25+T 調節性淋巴細胞平衡，從而治療成人斯蒂爾病［15-16］。本研究納入30例難治性AOSD 病人，丙種球蛋白可顯著改善病情，治療5 d后病人體溫、皮疹、關節腫痛、咽痛及CRP 明顯下降，淋巴結及脾臟腫大減輕，2 個月后病人臨床癥狀完全緩解，白細胞及中性粒細胞計數、血沉、CRP、血清鐵蛋白水平明顯下降，這些均顯示丙種球蛋白能迅速控制難治性AOSD 病人的炎癥狀態，抑制“細胞因子風暴”，穩定病情［17-18］。

糖皮質激素減藥困難，減藥途中出現病情反復特別是體溫的重新升高是AOSD 病人治療過程中最常見及最棘手遇到的困難之一，在本研究中，丙種球蛋白使用2周后甲潑尼龍使用劑量明顯減少，3個月后激素減量至0.5 mg·kg-1·d-1劑量，提示丙種球蛋白不僅能迅速控制AOSD 病人的病情活動，也能更好的維持病情穩定，有利于糖皮質激素在治療AOSD病人過程中的減量［19-20］。

綜上所述，激素聯合丙種球蛋白沖擊治療難治性成人斯蒂爾病，可有效促進病人臨床癥狀恢復正常，同時優化了實驗室各項指標，降低了激素的使用劑量，有利于激素的減量，且安全性高，治療效果顯著。