區分T1-2與T3-4期胃癌CT影像組學模型的建立與驗證

王芷旋, 王霄霄, 盧超, 陸思遠, 丁奕, 張久樓, 蔣鵬程, 單秀紅

(1. 江蘇大學附屬人民醫院影像科,江蘇 鎮江 212002; 2. 南京醫科大學影像學院人工智能影像實驗室,江蘇 南京 210029; 3. 江蘇大學附屬人民醫院普外科,江蘇 鎮江 212002)

胃癌是常見的惡性消化道腫瘤,發病率占所有惡性腫瘤的第4位,是癌癥所致死亡的第2大原因[1]。手術是目前治療胃癌最有效的方法,晚期胃癌在術前采取新輔助化療有助于提高手術切除率、改善預后[2-3]。中國臨床腫瘤學會推薦T3-4期胃癌患者接受新輔助化療[4]。術前準確識別胃癌患者的T分期,可篩選出適宜進行新輔助化療的患者,提高治愈率。傳統的影像學檢查進行胃癌T分期不能滿足臨床精準診療的要求,一項Meta分析結果表明,CT進行準確胃癌T分期的敏感度為41%～61%,特異度為86%～97%[5]。影像組學突破傳統影像學僅根據形態學診斷疾病的局限,通過高通量提取圖像特征信息,發現肉眼無法識別的圖像特征,大大提高了影像的診斷準確性[6]。在過去的研究中,影像組學已經被證明對胃癌的鑒別診斷、分型、淋巴結轉移、腹膜轉移預后判斷等具有重要價值[7-13]。本研究旨在探討CT影像組學特征對術前鑒別胃癌T1-2與T3-4期的價值,輔助臨床精準決策。

1 資料與方法

1.1 病例收集

本研究通過了醫院倫理審查委員會批準,收集了2011年12月至2019年12月共465例符合以下標準的病例。納入標準:① 術前標準的腹部增強CT檢查;② 組織病理學檢查證實為胃癌且術后病理T分期明確。排除標準:① 術前接受了新輔助化療;② 圖像質量欠佳;③ 病理信息不全。將符合標準的患者采用分層抽樣方法按照7 ∶3的比例分為訓練集與測試集。

1.2 圖像采集

采用西門子公司Siemens Sensation 64層及飛利浦Briliance 256層螺旋CT掃描儀行包括全胃的平掃及增強掃描。患者檢查前禁食不少于4 h,檢查前30 min肌注鹽酸山莨菪堿20 mg,隨后飲溫開水800～1 200 mL。掃描參數:管電壓120 kV,管電流220～250 mA,層厚0.625 mm或0.5 mm。患者取仰臥位,經肘靜脈以流率3.0 mL/s、劑量1.5 mL/kg注射碘海醇(300 mg/mL)或碘克沙醇(320 mg/mL),分別于35 s、70 s行動脈期、靜脈期掃描。

1.3 影像組學模型建立

1.3.1 感興趣區(region of interest,ROI)分割 將所有符合要求的CT圖像以DICOM格式導出,選擇靜脈期導入ITK-SNAP 3.6.0軟件,由具有5年腹部影像學診斷經驗的主治醫師對腫瘤的最大層面進行手動分割,然后由主任醫師對勾畫好的結果進行校對,1個月后,從中隨機抽取30例重新進行分割和校對(圖1)。

A:原圖;B:帶有腫瘤的最大層面ROI勾畫圖

1.3.2 特征提取 用Pyradiomics軟件提取每例ROI中960個特征,包括以下類型:基于原圖的形狀特征14個、一階特征18個、紋理特征68個,經Log變換后的一階特征36個、紋理特征136個,以及經小波變換后的小波特征688個。

1.3.3 特征篩選 采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)對兩次勾畫的30例腫瘤ROI提取到的影像組學特征進行一致性評價,選擇一致性良好(ICC>0.75)的特征。采用Mann-Whitney檢驗對特征參數進行初步降維。將患者的數據集采用分層抽樣按照7 ∶3劃分為訓練集與測試集,并進行標準化預處理。最后,利用LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)回歸,以最小標準的10倍交叉驗證法選擇調整參數λ,篩選出與T分期相關的特征參數。

1.3.4 模型構建 對篩選得到的影像組學特征分別采用邏輯回歸、支持向量機及決策樹建立影像組學模型,通過對影像組學特征進行回歸系數加權生成影像組學標簽及可視化的瀑布圖(圖2)。使用單因素分析篩選出臨床相關因素,構建臨床特征模型。

選取合適的截斷值,影像組學評分高于截斷值的歸為T3-4期組(藍色),影像組學評分低于截斷值的歸為T1-2期組(綠色),影像組學評分在兩組間有明顯的分布差異

1.4 聯合影像組學標簽及臨床特征構建諾模圖

比較T1-2與T3-4組患者的年齡、性別、腫瘤位置、CT-T分期、CT-N分期及Bormmann分型間的差異,將差異有統計學意義的臨床特征與影像組學標簽聯合構建影像組學諾模圖,再基于訓練集和測試集中的數據生成校準曲線和決策曲線評估諾模圖的預測能力。CT-T分期、CT-N分期根據美國癌癥聯合委員會和國際抗癌聯盟聯合更新并出版的第八版腫瘤TNM分期手冊進行分期[14],由科室腹部組10年以上臨床經驗的4位副主任或主任醫師集體閱片討論后審核確認最終的影像分期。

1.5 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件進行不同T分期間的臨床特征分析,其中,連續臨床特征變量(年齡)采用t檢驗,分類變量(性別、腫瘤位置、CT-T分期、CT-N分期及Bormmann分型)采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。R4.1.2軟件進行影像組學特征數據的篩選降維,各個模型的效能評估,諾模圖、校準曲線及決策曲線的繪制;受試者工作特征(ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)用以評估影像組學模型、臨床模型及影像組學諾模圖的效能,校準曲線評估諾模圖預測與實際病理結果的匹配性,決策曲線評價諾模圖的臨床凈收益。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

收集的臨床特征包括年齡、性別、腫瘤位置、CT-T分期、CT-N分期及Bormmann分型,統計結果表明,在訓練集中CT-T分期、CT-N分期在T1-2和T3-4期患者中的分布差異有統計學意義,見表1。

2.2 影像組學特征的篩選

從960個特征中根據ICC>0.75選擇出334個一致性良好的特征,采用Mann-Whitney檢驗初步篩選,得到245個特征。利用LASSO回歸對這245個特征進行進一步的降維(圖3),最終得到5個特征(表2),以此可計算影像組學特征標簽radscore評分。

2.3 模型的構建與評估

利用邏輯回歸、支持向量機及決策樹分別對5個影像組學特征建立影像組學模型。用CT-T分期和CT-N分期建立臨床模型。通過ROC曲線對這4個模型區分T1-2與T3-4期的效能進行評估,結果顯示,邏輯回歸、支持向量機及決策樹模型在訓練集上的AUC值分別為0.864、0.789、0.835,在測試集上的AUC值分別為0.836、0.718、0.811;臨床模型在訓練集和測試集上的AUC值分別為0.761和0.758。見圖4。其中,邏輯回歸模型的預測效能最好。

表1 訓練集和測試集中T1-2與T3-4期患者臨床特征比較

A:以最小標準的10倍交叉驗證選擇調整參數λ變化圖;B:調整參數λ與LASSO篩選特征的變化圖

表2 經LASSO回歸最終篩選得到的5個影像組學特征

A:訓練集;B:測試集

結合影像組學標簽與CT-T分期、CT-N分期兩個臨床特征建立影像組學諾模圖(圖5),其在訓練集與測試集上的AUC值分別為0.876、0.850(圖6)。結果優于3種影像組學模型和臨床模型,各模型預測性能見表3。

在影像組學標簽、CT-T分期、CT-N分期橫軸上分別進行定位,向上繪制一條垂直于分數值的垂線得到其分數值,對3個預測變量的分數值進行總和,再定位到總分值軸上,最后利用線性預測值對應到T3-4期風險度軸上,該風險系數反映了患者落在T3-4期的風險性

圖6 影像組學諾模圖區分T1-2和T3-4期的ROC曲線

表3 訓練集與測試集各模型預測性能比較

Delong檢驗比較邏輯回歸模型與臨床模型的預測效能(AUC值),結果顯示在訓練集中差異有統計學意義(P<0.01),而測試集中差異無統計學意義(P=0.058);諾模圖與邏輯回歸模型的AUC值比較,在訓練集和測試集中差異均無統計學意義(P值分別為0.194、0.199)。

影像組學諾模圖在訓練集及測試集的校準曲線圖顯示,校準預測曲線與標準曲線貼合尚可,提示諾模圖區分T1-2期和T3-4期胃癌的預測概率與實際概率具有良好的一致性(圖7)。

決策曲線(圖8)表明在風險閾值0.01～0.73時,采用影像組學諾模圖對患者進行術前T分期預測指導治療的臨床凈獲益率最高。

A:訓練集;B:測試集

圖8 諾模圖及臨床模型評估T分期的決策曲線

3 討論

進展期胃癌患者術后總體生存率較低,部分患者可以通過術前新輔助化療降低手術前的腫瘤分期,提高手術治愈率[15]。考慮到化療帶來的不良反應和經濟負擔,T1-2期胃癌患者不推薦接受新輔助化療。臨床上常采用CT、超聲內鏡、磁共振進行胃癌的T分期,超聲內鏡是局部取材的有創檢查,具有一定的局限型;雖有研究表明磁共振用于胃癌T分期具有一定的優勢,但考慮到不同型號磁共振成像設備性能差別很大,胃癌患者治療前的磁共振檢查并沒有常規開展[16-17]。第八版美國國立綜合癌癥網絡指南提出上腹部增強CT應作為胃癌TNM分期的主要影像學檢查方法,規范的腹部增強CT作為胃癌患者治療前的常規檢查,方便易得。影像組學作為一種發掘圖像背后隱藏信息的工具,可為臨床診療提供更多有價值的信息。本研究結果表明利用邏輯回歸、支持向量機和決策樹三種方法建立的影像組學模型中,邏輯回歸模型的預測效能最好,其中,邏輯回歸和決策樹模型預測胃癌T分期在訓練集和測試集上的效能均高于由CT-T分期和CT-N分期建立的臨床模型;支持向量機模型的預測效能在訓練集上優于臨床模型,而在測試集上低于臨床模型。經統計分析,胃癌患者的年齡、性別、腫瘤位置及Bormmann分型區分T1-2和T3-4期相關性不高,而CT-T分期、CT-N分期明顯相關。因此,最后諾模圖融合的信息全來自CT圖像,其相較于影像組學模型和臨床模型均有所改進。

研究顯示,胃癌的生長、侵襲和轉移主要依賴于血管生成,動脈期可能主要反映胃癌的血供和功能性毛細血管密度,而靜脈期可能反映更多功能失調的新生血管,并代表對比劑在間質空間中的分布[18]。因此,本研究選擇對靜脈期CT圖像進行ROI的勾畫和分析。

既往研究中,CT影像組學在預測胃癌T分期中的優勢已經顯現。Chang等[19]基于200例食管胃交界處腺癌患者的增強CT圖像的影像組學標簽radscore在T3和T4a期存在顯著差異,聯合影像組學標簽與傳統CT特征的諾模圖區分二者的表現最好。本研究所納入病例不僅包含食管胃交界處結合部,還包含胃體、胃竇部的胃癌。Liu等[20]發現CT紋理參數在不同的TNM分期胃癌患者具有顯著差異,三個紋理特征區分T1和T2-4期胃癌的AUC值分別為0.810、0.752、0.822。T1期胃癌最深侵犯到黏膜下層,未侵犯肌層,胃壁不出現僵直表現,此外靜脈期增強圖像可見低強化肌層帶與高強化癌腫分界明顯,因此T1期與T2期以上相對容易鑒別,根據規范CT增強圖像,影像醫師并不難區分;本研究要鑒別的T1-2期和T3-4期的分界線是T2期與T3期,胃壁肌層都有侵犯,T3期有癌腫穿透肌層到達很薄的漿膜下結締組織,在臨床影像工作中,區分T2期與T3期比較難,因此本研究是基于中國臨床腫瘤學會推薦的T3-4期胃癌患者接受新輔助化療進行的分類,研究的目的是區分T1-2期和T3-4期胃癌患者以識別出適合接受新輔助化療的患者。Wang等[21]對244例胃癌病例CT圖像基于隨機森林建立的影像組學模型有助于T2期和T3-4期胃癌的鑒別。本研究進一步擴大了樣本量,采用465例胃癌患者的CT圖像,并利用不同建模方法對影像組學特征建立評估胃癌T分期的影像組學模型,從而選擇出預測效能更好的方法進行建模。本研究結果表明,結合影像組學標簽及臨床特征生成的影像組學諾模圖預測效能優于3種影像組學模型和臨床模型。校準曲線和決策曲線顯示影像組學諾模圖具有很好的模型適應性和臨床實用性。

本研究存在以下不足:① 僅對靜脈期CT圖像的最大層面進行特征提取,可能沒有瘤體全體積勾畫涵蓋的信息全面;② 僅對病例進行了T1-2和T3-4期分類,未來應進一步細化區分T分期;③ 本研究僅采用單一的機器學習方法,未涉及先進的深度學習算法,有待后續進一步探索。

綜上所述,影像組學特征模型較常規臨床特征模型用于區分T1-2與T3-4期胃癌以篩選出適合接受新輔助化療的患者具有潛在優勢;結合影像組學特征、CT-T分期、CT-N分期的諾模圖可作為術前胃癌T分期的工具輔助臨床精準診療的決策。