多囊卵巢綜合征患者泌乳素水平與性激素和糖脂代謝的相關性

張曉穎, 匡洪影, 侯麗輝, 徐芳, 曲玉芳, 孫淼

(1. 黑龍江中醫藥大學研究生院,黑龍江 哈爾濱 150040; 2. 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科二科,黑龍江 哈爾濱 150040; 3. 齊齊哈爾市中醫醫院南區婦科,黑龍江 齊齊哈爾 161000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)為女性常見的婦科內分泌疾病,病因復雜。大多數PCOS患者臨床表現為卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥、肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等[1]。泌乳素是一種神經內分泌激素,分泌方式不同于其他垂體激素,可以直接作用于大腦并廣泛影響其功能[2]。研究表明,PCOS患者血清泌乳素水平較正常女性顯著降低,且導致胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞損傷[3]。研究顯示,泌乳素可以影響胰島素分泌、胰島β細胞的增殖與存活[4]。據報道,PCOS患者發生脂代謝異常較健康女性高2.5～5.0倍[5],肥胖、IR、高雄激素血癥是影響脂代謝異常的重要因素。研究表明,泌乳素通過調節與IR、高血壓以及冠狀動脈綜合征相關的關鍵酶或轉運蛋白表達進而影響代謝穩態[6]。目前,關于PCOS患者血清泌乳素水平對性激素及糖脂代謝功能的影響尚不清楚。因此,本研究擬通過回顧性橫斷面研究分析PCOS患者泌乳素水平及其與性激素及糖脂代謝功能之間的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般資料 病例來源于2015年1月至2018年11月于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科門診確診為PCOS的患者657例(PCOS組),PCOS相關數據來源于臨床科研信息一體化系統,另隨機選取同期在本院進行體檢的健康女性60例作為對照組。兩組年齡比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.1.2 診斷標準 PCOS診斷參照2003年鹿特丹診斷標準[7]:① 雄激素升高或臨床高雄激素表現;② 超聲下卵巢呈多囊狀改變:至少一側卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡≥12個,和(或)卵巢體積≥10 cm3;③ 稀發排卵或無排卵;④ 以上3項中符合2項并排除其他高雄激素病因,如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤。

1.1.3 排除標準 ① 3個月內接受放療、化療導致卵巢功能受損或近1個月內服用可能會影響檢測結果藥物的患者;② 有心、肝、肺、腎等臟器疾病、精神系統疾病、高血壓、糖尿病及垂體微腺瘤患者;③ 患有甲亢、甲減、高泌乳素血癥、垂體性閉經等疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床人體量學指標測定 測量收縮壓、舒張壓、身高、體重、體重指數(body mass index,BMI)、腰圍(囑患者站立位,取標準軟尺,測量患者雙側腋中線第12肋下緣與髂前上棘連線中點的周徑)、臀圍(囑患者站立位,取標準軟尺,測量臀部最突出水平周徑),計算出腰臀比[腰圍(cm)/臀圍(cm)]。

1.2.2 血樣采集及處理 采集受試者空腹肘靜脈血5 mL,置于真空負壓采血管內,3 000 r/min離心10 min后取血清,置于-80 ℃保存待檢。

1.2.3 性激素指標測定 放射免疫分析法測定黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、催乳素、雌二醇、睪酮、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,AND)、性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG),計算LH/FSH比值。

1.2.4 糖代謝指標測定 口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰島素釋放試驗(insulin release test, IRT):囑患者空腹采血后,于5 min內將75 g葡萄糖喝完,然后于30、60、120、180 min分別采血,采用日本日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑測定葡萄糖及胰島素水平。并計算以下參數,穩態模型評估法(homeostasis model assessment,HOMA)IR指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)。計算公式:HOMA-IR=空腹血糖(FPG,mmol/L)×空腹胰島素(FINS,μIU/mL)/22.5;HOMA-β=20×FINS(μIU/mL)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

1.2.5 脂代謝指標測定 采用日本日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑盒測定受試者血清總膽固醇(cholesterol total,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)水平。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 泌乳素與PCOS人體測量學指標、性激素及糖脂代謝指標的關系

根據泌乳素四分位數值,將PCOS患者由低到高分為Q1(泌乳素≤150.52 mIU/L)、Q2(150.52 mIU/L<泌乳素≤204.80 mIU/L)、Q3(204.80 mIU/L<泌乳素≤271.78 mIU/L)、Q4(泌乳素>271.78 mIU/L)4個亞組;4個亞組間年齡、腰臀比、雌二醇、睪酮、SHBG、TG水平及HOMA-β差異有統計學意義(P<0.05);其中,Q4組患者年齡、腰臀比、雌二醇水平、HOMA-β顯著低于Q1組(P<0.05),睪酮顯著低于其他三組(P<0.05),SHBG水平顯著高于Q3組(P<0.05),TG水平顯著低于Q1及Q2兩組(P<0.05),其余指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 不同組別OGTT與IRT結果比較

PCOS組與對照組均在口服葡萄糖30 min后血糖水平達到峰值,PCOS組血糖水平整體較對照組高,其中60 min、180 min血糖顯著高于對照組(P<0.05);在180 min時,對照組血糖值回到空腹水平,PCOS組血糖值較空腹水平高。兩組IRT結果比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

OGTT結果顯示,4個亞組血糖高峰出現在30 min,Q4組120 min血糖明顯低于Q1、Q2組(P<0.05),其他時間未見明顯差異。IRT實驗顯示4個亞組胰島素水平高峰均出現在60 min,在峰值后4組胰島素分泌水平隨著時間推移呈下降趨勢,Q4組胰島素水平長時間低于Q1、Q2組,且在60、120 min表現明顯(P<0.05或P<0.01);180 min時,Q1～Q4組胰島素值均未回到基線水平。見圖2。

2.3 PCOS患者泌乳素水平與性激素和糖脂代謝指標的回歸分析

多元線性回歸分析結果顯示,在校正年齡、BMI后,PCOS患者泌乳素水平與LH/FSH比值、睪酮、HOMA-β、TG呈負相關(P<0.05),與SHBG呈正相關(P<0.05)。腰臀比、LH、雌二醇、FINS、HOMA-IR、ApoB呈負相關,但無統計學意義(P>0.05),見表2。

表1 4個亞組不同泌乳素水平PCOS患者人體測量學指標和性激素、糖脂代謝水平比較 M(P25～P75)

*:P<0.05,與同時間點對照組比較

*:P<0.05,* *:P<0.01,與同時間點Q4組比較

表2 PCOS患者泌乳素水平與性激素和糖脂代謝的多元線性回歸分析

3 討論

PCOS是育齡女性較常見的內分泌代謝紊亂疾病,IR是其發生的始動因素和中心環節[8]。既往研究已證實,PCOS患者泌乳素水平較健康者偏低[3]。本研究為明確泌乳素水平對PCOS患者的作用機理,對泌乳素水平進行了四分位數劃分進一步分析二者的相關性;結果顯示,泌乳素水平與患者HOMA-β相關,由此表明泌乳素對預測PCOS患者是否發生IR有一定的價值。OGTT和IRT有助于完善PCOS患者早期IR診斷,本研究OGTT結果顯示,PCOS組血糖水平整體較對照組高,其中60 min、180 min血糖差異顯著。此外,高泌乳素水平的Q4組120 min血糖明顯低于低泌乳素水平的Q1、Q2組,且胰島素水平也長時間低于Q1、Q2組,由此表明PCOS患者泌乳素水平影響體內胰島素分泌,尤其在180 min時Q1～Q4組胰島素均未回到基線水平,可證實PCOS患者伴隨IR[9]。研究發現,PCOS患者體內泌乳素水平與HOMA-β相關[10],HOMA的主要作用是評估IR和胰島β細胞功能,HOMA-β指數是評價機體胰島β細胞功能的指標,值越低表明胰島素敏感性越低。本研究中PCOS患者泌乳素水平與HOMA-β呈負相關,由此表明PCOS患者泌乳素低水平狀態對引起IR有重要影響。研究顯示,高水平泌乳素患者的胰島素敏感性低于正常泌乳素水平的健康人群[11]。與非PCOS不孕女性相比,PCOS不孕女性HOMA-IR和HOMA-β水平顯著增高[12],由此可以推測PCOS患者的泌乳素水平是預測IR和胰島β細胞功能減弱的重要因素。

此外,本研究還發現,PCOS患者泌乳素水平與腰臀比呈反比,在泌乳素正常值范圍內,隨著泌乳素水平升高腰臀比呈一定的下降趨勢。腰臀比是肥胖的指征,而肥胖是導致PCOS的重要因素。PCOS患者的肥胖常表現為腹型肥胖,典型表現就是腰臀比增加。孟小鈺等[13]研究發現,肥胖與腰臀比、HOMA-β呈正相關,在泌乳素正常值范圍內通過調節泌乳素水平可以改善PCOS患者的體型,從而改善PCOS患者肥胖體征。

SHBG是在肝臟中生成的結合性激素甾體的球蛋白,SHBG水平可以影響性激素指標和糖脂代謝指標,是IR、代謝綜合征及2型糖尿病的獨立危險因素[14],可作為PCOS臨床改善指標之一。張紅陽等[15]研究發現,PCOS患者SHBG與BMI、腰臀比呈負相關。本研究結果顯示,PCOS患者泌乳素水平與SHBG呈正相關,由此表明泌乳素可能通過調節SHBG水平進而影響腰臀比;此外,本研究結果顯示,泌乳素水平與睪酮呈負相關。睪酮是一種由卵巢分泌的重要雄激素,研究表明,血液中60%～65%游離睪酮與SHBG結合[16]。PCOS患者SHBG通常呈低水平表達,這是導致PCOS患者體內游離睪酮水平升高的原因之一,游離睪酮增加易使女性表現為高雄激素狀態。SHBG可用作診斷PCOS患者的生物標志物和治療靶點[17]。青春期SHBG水平受到胰島素水平的影響比較明顯,SHBG與IR呈負相關[18]。泌乳素對胰島素的產生和胰腺干細胞的發育至關重要。本研究顯示,當泌乳素水平升高的同時,血液中SHBG水平也隨之增高。研究表明[19],SHBG表達與單糖(葡萄糖或果糖)、胰島素和雄激素呈負相關。泌乳素是維持血糖正常的重要因子[20]。本研究結果顯示,相同時間段(120 min血糖、60 min胰島素、120 min胰島素)高水平泌乳素組(Q3、Q4組)PCOS患者體內血糖、胰島素水平低于低水平泌乳素組(Q1、Q2組),由此表明可通過調節泌乳素水平來改善PCOS患者IR及低SHBG狀態。

PCOS患者合并代謝異常的概率遠高于健康人群,據報道有70%PCOS患者表現有血脂異常,而血脂代謝異?？蓪е翽COS患者心血管疾病風險增加[21]。研究發現,TG水平與心血管疾病以及HOMA-IR呈顯著正相關[22]。IR是代謝綜合征發病的中心環節,由于其致胰島素敏感性降低,導致脂肪限速酶效能下降,從而抑制脂肪分解,最終致TG水平增加[23]。本研究發現,PCOS患者泌乳素水平與TG呈負相關,提示泌乳素低水平致PCOS患者出現代謝異常風險增加,從而可能導致PCOS患者發生心血管疾病的風險增加。

綜上所述,本研究發現,PCOS患者泌乳素水平與性激素、糖脂代謝之間密切相關,泌乳素水平較低的PCOS患者表現為明顯的雄激素異常增高、糖脂代謝水平降低,且泌乳素水平與HOMA-β呈一定的負相關。隨著研究的深入,干預泌乳素水平可能會成為預防或改善PCOS患者IR以及糖脂代謝的新方式。