γ-谷氨酰轉移酶與帕金森病患者病程、疾病嚴重程度的相關研究

楊 靜，王圣龍★，楊 俊，張加生

（1.南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院神經內科，江蘇 蘇州 215200 ；2.蘇州高新區疾病預防控制中心衛生監測科，江蘇 蘇州 215000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）作為一種常見的多因素神經系統變性疾病，主要的神經病理學表現是含有α- 突觸核蛋白的路易小體和黑質中多巴胺能神經元功能的喪失，導致運動遲緩、姿勢不穩定、僵硬和運動功能減退[1]。其具體臨床表現為靜止時震顫，步態障礙，面部、手臂、腿和軀干僵硬，平衡協調不良，甚至引起雙側聲帶麻痹，嚴重影響正常工作和生活[2]。有研究指出，PD 還會引起感覺障礙、自主神經功能障礙及精神障礙等非運動癥狀，降低患者的生活質量。2016 年全球疾病負擔研究[3]顯示，2016 年全球約有610 萬人患有PD，而1990 年為250萬，增長了2.44 倍；PD 共導致了320 萬個傷殘調整壽命年和21 萬人死亡。PD 作為一種不可逆疾病，其慢性損害和并發癥嚴重威脅著中老年人群的健康。因此，開展早期階段的生物標志物檢測對PD 的治療、康復等具有重大意義。γ- 谷氨酰轉移酶（Gammaglutamyl Transferase, γ-GT）作為一種檢測操作簡單、快速、費用低廉的生物標記物，越來越受到關注。既往報道顯示，γ-GT 與腦梗死、心血管疾病等有關，但是其與PD 關系的相關報道較少[4-5]。因此，本研究通過測定PD 患者的血清γ-GT 水平，探討PD 患者的γ-GT 水平與病程、疾病嚴重程度的關系，為PD的診斷、預防及治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至2020 年11 月在江蘇盛澤醫院神經內科住院的PD 患者105 例作為PD 組，選取門診患者、體檢人員89 例作為對照組。PD 組中有男性66 例，女性39 例；其平均年齡為（67.26±8.15）歲。對照組中有男性50 例，女性39 例；其平均年齡為（69.02±6.54）歲。兩組研究對象的年齡、性別相比，無統計學差異。所有研究對象均知情同意參與本研究。

1.2 PD 組的納入排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合英國PD 協會的PD 診斷標準[6]，由神經內科專科醫生診斷為PD 的患者；（2）年齡在50 ～80 歲之間（包含50 歲及80 歲）。

1.2.2 排除標準 （1）有嚴重肝、腎功能不全等系統疾病；（2）不接受臨床研究或不配合治療者。

1.3 資料收集

收集研究對象的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史等基礎資料。研究對象均空腹采集靜脈血5 mL，進行膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白A 和γ-GT 的測定。根據病程將PD 組患者分為3 個亞組，即＜5 年組（48 例）、5 ～9 年組（33 例）和＞9 年（24 例）。對所有PD 組患者均進行Hoehn-Yahr 分期[7-8]評估，根據Hoehn-Yahr 評估結果將其分為早期組（40 例，Ⅰ期、Ⅱ期患者）和中晚期組（65例，Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期患者）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，組間比較采用t檢驗、單因素方差分析、χ2 檢驗；采用Spearman 相關性分析法進行線性相關分析；采用Logistic 分析法進行多因素分析；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PD 組與對照組相關資料的比較

PD 組與對照組的TC、HDL、LDL 和γ-GT 水平相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 PD 組與對照組相關資料的比較

2.2 PD 患者的Logistic 回歸分析

將年齡、性別、γ-GT 作為自變量（血脂指標具有共線性），納入Logistic 回歸分析。結果顯示，γ-GT（OR=0.975，P=0.020）為PD 保護因素。

2.3 不同病程分組患者相關資料的比較

不同病程分組患者的性別、γ-GT 水平相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余指標的差異均無統計學意義。見表2。

表2 不同病程分組患者相關資料的比較

2.4 早期組與中晚期組相關資料的比較

早期組與中晚期組的γ-GT 水平相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余指標的差異均無統計學意義。見表3。

表3 早期組與中晚期組相關資料的比較

2.5 PD 中晚期患者的Logistic 回歸分析

調整年齡、性別、高血壓史、糖尿病史等自變量，進行PD 疾病嚴重程度多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，γ-GT（OR=0.930，P=0.032）為PD 患者的中晚期保護因素。

2.6 PD 患者γ-GT 水平與病程、疾病嚴重程度的相關性

Spearman 相關性分析顯示，PD 患者的γ-GT水平與病程呈負相關（r=-0.428、P=0.000），與Hoehn-Yahr 分期無相關性（r=-0.164、P=0.137）。

3 討論

PD 是一種慢性不可逆的神經退行性疾病。早期發現、早期干預、早期治療有利于改善患者的遠期預后，提高其生活質量，減少并發癥的出現。然而PD起病隱匿，確診通常較晚，診斷主觀性強。因此，早期生物學標志物、風險評估指標的確立對患者總體病程的改善具有重要意義。早期生物學標志物等的探索是PD 研究的熱點。有報道顯示，異常蛋白質聚集、線粒體功能障礙導致氧化應激和神經炎癥是PD 的可能發病機制，γ-GT 可能通過炎癥和氧化應激反應影響PD 的發病風險和進展[9-10]。佟晴等[11]的研究顯示，PD 組患者的血漿Glu、GABA 水平及Glu/GABA 比值均顯著低于對照組(P＜0.05)；多元線性回歸分析顯示，血漿Glu 和GABA 水平改變可顯著影響PD 患者的睡眠質量。這提示，血漿Glu 和GABA 水平下降可能與PD 伴睡眠障礙的發病有關。本研究結果與以上研究類似，PD 組與對照組的TC、HDL、LDL 和γ-GT水平相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；γ-GT（OR=0.975，P=0.020）為PD 保護因素。這提示，γ-GT 可作為PD 的早期診斷標志物，其可能參與了PD 的發生、進展。不同病程、性別患者的γ-GT 水平有顯著性差異；相關性分析顯示，γ-GT 與病程呈負相關（r=-0.428、P=0.000）。這提示，PD 病程越長，外周血γ-GT 水平越低，γ-GT 可能是PD 的保護因素。有研究指出，γ-GT 可能是氧化應激負擔和神經退行性疾病發展的標志物[12]。本研究的結果顯示，中晚期組的γ-GT 水平低于早期組；γ-GT（OR=0.930，P=0.032）為PD 患者的中晚期保護因素。這與廖丹等[13]的報道類似。廖丹等對216 名研究對象進行研究發現，健康對照組的GABA、UA 水平均高于PD 組患者；不同臨床H-Y 分期PD 患者間的GABA、UA水平存在顯著差異（P＜0.05）。這提示，興奮性和抑制性γ- 氨基丁酸系統之間的不平衡可導致黑質致密部神經興奮性毒性和多巴胺能神經元的死亡, 這可能是PD 發病的作用機制之一[14]。

綜上所述，γ-GT 可作為PD 早期篩查、診斷的一種生物標志物，γ-GT 與PD 患者的病程、疾病嚴重程度有關。但由于本研究是回顧性研究、且樣本量較小，故上述研究結論需要通過進一步的大樣本多中心臨床隨機對照研究來證實。