沙利度胺輔助治療難治性潰瘍性結腸炎的效果觀察

王 偉

（利川宏信和諧醫院消化內科，湖北 利川 445400）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種可以發生在結腸、直腸任何部位的彌漫性炎癥性疾病。目前該病的發病原因和機制尚不明確[1]。其臨床表現包括持續或反復發作的腹瀉、腹痛、黏液血便、里急后重等；疾病特點包括急性發作期和緩解期反復交替出現、病程較長。根據患者臨床癥狀的嚴重程度，可以分為輕度、中度、重度。臨床上常用柳氮磺吡啶等氨基水楊酸類藥物治療輕中度UC 患者，用柳氮磺吡啶等氨基水楊酸類藥物聯合強的松治療重度UC 患者。難治性潰瘍性結腸炎（refractory ulcerative colitis，RUC）是指患者在治療潰瘍性結腸炎時，采用大量激素類藥物治療2 周后，仍然沒有效果或者對藥物出現依賴的情況[2]。有研究指出，用柳氮磺吡啶等氨基水楊酸類藥物聯合強的松治療RUC 的效果不夠理想[3]。沙利度胺〔N-（2，6- 二氧代-3- 哌啶基）- 鄰苯二甲酰亞胺）〕是一種具有抗血管生成、抗腫瘤與免疫調節作用的谷氨酸衍生物。有研究報道，沙利度胺可在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）、腫瘤等疾病的治療中發揮作用[4-5]。但沙利度胺輔助治療RUC 是否具有顯著的效果，尚需進一步驗證。本文對2020 年11 月至2022 年6 月收入我院的96例RUC 患者進行研究，旨在探究沙利度胺輔助治療RUC 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在經過我院倫理委員會批準，獲得患者及患者家屬的同意后，通過拋擲硬幣的方法將于2020 年11 月至2022 年6 月收入我院的96 例RUC 患者分為對照組（47 例）和試驗組（49 例）。對照組：男性25 例，女性22 例；平均年齡（33.88±1.76）歲，平均病程（28.15±3.95）個月。試驗組：男性28 例，女性21 例；平均年齡（33.54±7.35）歲，平均病程（27.38±3.56）個月。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準

（1）年齡范圍：26 ～75 歲；（2）符合《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》中關于RUC的診斷標準[6]；（3）病歷信息無缺失；（4）已簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）腫瘤、感染患者；（2）有腸道切除手術史的患者；（3）對沙利度胺過敏的患者；（4）處于孕期、哺乳期以及合并有其他疾病的患者；（5）正在接受激素治療的患者；（6）正在接受全腸外營養（Total parenteral nutrition，TPN）支持的患者；（7）近六個月內接受過免疫抑制劑治療的患者。

1.4 治療方案

對照組患者給予柳氮磺吡啶腸溶片聯合強的松片治療，方法是：口服柳氮磺吡啶腸溶片（生產廠家：上海福達制藥有限公司，批準文號：國藥準字H31020840），2 g/次，3 次/日；口服強的松片（生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H33021207），第一周給藥標準為0.75 mg/（kg·d），之后逐漸減少用量。試驗組在對照組的基礎上加用沙利度胺片進行輔助治療。沙利度胺片（生產廠家：常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32026130）的用法：口服，100 mg/ 次，qn。兩組患者的治療時間均為3 個月。

1.5 觀察指標

（1）臨床療效：患者的臨床癥狀（腹瀉、便血等）消失，腸黏膜無潰瘍糜爛等情況，便常規顯示紅細胞（red blood cells，RBC）數量正常，為痊愈；患者的臨床癥狀（腹瀉、便血等）消失，腸黏膜潰瘍糜爛等病變的范圍顯著減小，便常規顯示RBC 數量為每低倍鏡小于5 個，為顯效；患者的臨床癥狀（腹瀉、便血等）有所緩解，腸黏膜潰瘍糜爛等病變的范圍有所減小，便常規顯示RBC 數量為每低倍鏡小于10 個，為有效；患者的臨床癥狀（腹瀉、便血等）未改善，腸黏膜潰瘍糜爛等病變的范圍以及RBC 數量均未達到上述標準，為無效[7]。臨床緩解率（%）=（痊愈例數+ 顯效例數+ 有效例數）/ 總例數×100%。（2）VEGF、TNF-ɑ 指標檢測：在患者接受治療前和治療3 個月后，采用免疫組織化學法檢測其血清中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor，TNF-ɑ）的水平。（3）難治性UC 的改良梅奧（modified Mayo score for ulcerative colitis，Mayo）評分：治療前、治療1 個月后及治療3 個月后，對患者的排便情況、便血情況、內鏡檢查及醫生評價四個方面進行評分。排便情況即觀察患者的排便次數：每天的排便次數無異常計0 分，每天的排便次數高于正常排便次數1 ～2 次計1 分，每天的排便次數高于正常排便次數3 ～4 次計2 分，每天的排便次數高于正常排便次數5 次及5 次以上計3 分；便血情況評分：無肉眼便血計0 分，偶爾觀察到大便混血計1 分，經常觀察到大便混血計2 分，大便一直都有混血計3 分；內鏡觀察評分：結腸黏膜正常計0 分，有輕度病變（可見紅斑，黏膜血管紋理變少等）計1 分，中度病變（可見大量紅斑，出現糜爛等）計2 分，嚴重病變（可見自發性出血，有潰瘍等）計3 分；醫生評價包括4 個分級：正常計0 分，病情輕微計1 分，病情中度計2 分，病情嚴重計3 分。總分為12 分，評分越高說明患病情況越嚴重[8]。

1.6 統計學方法

運用SPSS 21.0 統計學軟件對研究數據進行分析處理。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床緩解率的對比

治療后，試驗組的臨床緩解率顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組患者VEGF、TNF-ɑ 水平的對比

治療前，兩組患者的VEGF、TNF-ɑ 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者的VEGF、TNF-ɑ 水平分別為（64.52±6.85）μg/L、（66.80±8.34）μg/L，試驗組患者的VEGF、TNF-ɑ水平分別為（53.50±8.66）μg/L、（55.71±6.45）μg/L；試驗組患者的VEGF、TNF-ɑ 水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者VEGF、TNF-ɑ 水平的對比（μg/L，± s）

表2 兩組患者VEGF、TNF-ɑ 水平的對比（μg/L，± s）

組別 例數 VEGF TNF-ɑ治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 106.45±7.70 64.52±6.85 104.72±6.95 66.80±8.34試驗組 49 108.55±8.46 53.50±8.66 103.85±6.51 55.71±6.45 t 值 1.273 6.930 0.632 7.267 P 值 0.206 ＜0.001 0.529 ＜0.001

2.3 兩組患者Mago 評分的對比

治療前，兩組患者的Mago 評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1 個月后、治療3 個月后，對照組患者的Mago 評分分別為（2.05±0.15）分、（1.45±0.16）分，試驗組患者的Mago 評分分別為（1.82±0.18）分、（0.63±0.12）分。治療1 個月后、治療3 個月后，試驗組患者的Mago 評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者Mago 評分的對比（分，± s）

表3 兩組患者Mago 評分的對比（分，± s）

組別 例數 治療前 治療1 個月后 治療3 個月后對照組 47 2.33±0.21 2.05±0.15 1.45±0.16試驗組 49 2.35±0.25 1.82±0.18 0.63±0.12 t 值 0.425 6.812 28.317 P 值 0.672 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因和發病機制尚不明確的、發生于腸道的非特異性炎癥，包含了UC 和克羅恩病（crohn disease，CD）。UC 的臨床表現主要為腹痛、腹瀉及黏液性血便等，病變范圍累及結腸黏膜及黏膜的下層，內鏡檢查可見病變處黏膜血管紋理粗糙、紊亂、充血及膿性分泌物，并可見彌漫性潰瘍或糜爛等。若不積極治療，患者的病情會持續加重，有癌變的風險[9]。沙利度胺最早是在20 世紀50 年代以鎮靜催眠藥的形式出現在大眾視野的。自沙利度胺問世以來，許多專家學者都在致力于探索其藥理特點，以期用其治療更多的疾病。經過不懈努力，有專家發現其具有免疫調節、抗炎和抗腫瘤作用，并且在治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、IBD 等疾病中具有較高的臨床應用價值[10-12]。本文對2020 年11 月至2022 年6 月收入我院的96 例RUC 患者進行研究，旨在探究沙利度胺輔助治療RUC 的效果。結果顯示，治療后，試驗組的臨床緩解率顯著高于對照組（P＜0.05）。這表明，沙利度胺輔助治療RUC 可顯著改善患者的臨床癥狀（腹瀉、腹痛）及腸道黏膜受損情況。治療前，兩組患者的Mago 評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1 個月后、治療3 個月后，試驗組患者的Mago評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。這表明，沙利度胺輔助治療RUC 的效果較好，可顯著改善患者的排便、便血情況及內鏡檢查結果。分析其原因如下：（1）沙利度胺具有抗炎作用，可以減輕患者的疼痛癥狀。沙利度胺可通過抑制NF-κB 在患者結腸黏膜中的表達來減少TNF-ɑ 與IL-8 等促炎因子的產生，同時促進抗炎因子IL-10 的生成。（2）沙利度胺可通過調節CD4+/CD8+比例來有選擇地抑制或促進CD4+與CD8+的增殖，從而起到調節機體免疫力的作用。（3）沙利度胺可抑制VEGF 的分泌，從而起到抑制血管內皮細胞增殖、生長及轉移等作用。血管生長可促進癌細胞的生長和轉移，VEGF 是最有效的促血管生長因子。TNF-ɑ 是一種促炎因子，也是一種腫瘤壞死因子，可以促進炎癥的發展，加重患者的病情。本研究中，治療前，兩組患者的VEGF、TNF-ɑ 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的VEGF、TNF-ɑ 水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。這表明，沙利度胺輔助治療RUC 可顯著降低患者的VEGF、TNF-ɑ 水平，改善其結腸黏膜炎癥狀態，降低癌變的風險。分析其原因如下：（1）沙利度胺可通過降低IκB 激酶的活性來抑制NF-κB的活化，從而起到抑制TNF-ɑ 與IL-8 等促炎因子產生的作用；除此之外，其還可抑制堿性成纖維細胞因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）與VEGF的分泌，導致機體細胞黏附與遷移功能的降低，抑制血管生成，起到抗腫瘤增殖的作用。（2）沙利度胺可促使TNF-ɑ mRNA 發生降解，導致TNF-ɑ 的分泌量減少，從而減輕炎癥反應。

綜上所述，沙利度胺輔助柳氮磺吡啶與強的松片治療RUC 可以提高患者的臨床緩解率，改善患者的腹痛、腹瀉、便血等臨床癥狀，修復患者受損的結腸黏膜，具有較高的臨床應用價值。本研究存在一些不足之處，包括研究樣本量選取較少等，在進行統計學分析時，可能引起試驗結果的偏倚。