家族性地中海熱伴PR3-ANCA陽(yáng)性反復(fù)發(fā)作腦血管病1例

王文乾，李斌，楊家熙，寇秋愛

患者，女，41歲，因“周期性發(fā)熱伴肢體疼痛30余年”于2021年10月28日入院。患者自訴7歲開始，無明顯誘因出現(xiàn)周期性午后發(fā)熱，體溫最高達(dá)38℃，夜間及晨起體溫正常，每月約有1周無發(fā)作的間隔期，有時(shí)伴有腹痛，多次診斷為胃腸炎，予對(duì)癥治療。后逐漸出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)伴肌痛、關(guān)節(jié)痛，偶伴有咽喉腫痛，抗生素治療無效。2017年11月因發(fā)現(xiàn)血壓升高，查ANCA(±)，PR3-ANCA(+)，MPO-ANCA(-)，尿紅細(xì)胞(++)，尿蛋白(+)。2018年1月基因篩查示MEFVp.E148Q基因雜合突變，予秋水仙堿片后仍周期性發(fā)熱，但體溫較前降低，最高37.5℃。2018年8月因反復(fù)發(fā)作帶狀皰疹停用秋水仙堿，發(fā)熱服用洛索洛芬鈉片。2019年10月，患者無誘因出現(xiàn)頭暈、言語(yǔ)不利、肢體麻木、飲水嗆咳，顱腦MR示左側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠梗死灶，外院予硫酸氫氯吡格雷片治療。此后面癱、舌癱、肢體麻木等癥狀每1～2個(gè)月發(fā)作1次，可自行緩解。2020年10月癥狀加重，顱腦MR示左側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、腦干多發(fā)腔隙梗死灶。給予硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片及中藥治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作頻率降低。2021年10月13日查顱腦MR(圖1A、B)：左側(cè)放射冠軟化灶；SWI(圖1C)：腦橋左側(cè)微出血灶。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜：ANCA(-)，PR3-ANCA(±)，MPO-ANCA(-)；尿液分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù)28.20個(gè)/μl；凝血檢測(cè)未見異常。入院癥見：低熱，體溫36.7～37.8℃波動(dòng)，腰背部肌肉酸痛，間斷腹痛及關(guān)節(jié)痛，頭暈，震顫，干咳，口苦，睡眠差，小便量少，尿道灼痛，大便干。診斷：(1)家族性地中海熱；(2)陳舊性腦梗死。西醫(yī)治療：阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板聚集，依折麥布片、瑞舒伐他汀鈣片降脂，纈沙坦氨氯地平片、富馬酸比索洛爾片降壓；中醫(yī)治療：特殊手法針刺太沖、足臨泣、合谷、后溪、尺澤及肺經(jīng)阿是穴等穴位，湯藥予小柴胡湯加三仁湯加減。治療后體溫基本維持在37.5℃以下，其他癥狀好轉(zhuǎn)出院。后患者因發(fā)熱再次入院，西醫(yī)治療同前，調(diào)整中藥處方，現(xiàn)患者已持續(xù)2個(gè)月體溫未高于37.5℃，且發(fā)作期僅2～3 d，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍間斷發(fā)作，余癥基本消失。

注：A.T2 FLAIR示左側(cè)放射冠中間低信號(hào)、外周高信號(hào)；B.DWI示放射冠等低信號(hào)；C.SWI示腦橋左側(cè)小片低信號(hào)影

討 論家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)是一種以周期性發(fā)熱、漿膜炎、關(guān)節(jié)痛為主要表現(xiàn)的自身免疫性炎性疾病，與MEFV基因密切相關(guān)，地中海地區(qū)為該病高發(fā)區(qū)，但在我國(guó)較為罕見[1]。本病兒童起病多見，常以腹痛為主要表現(xiàn)，極易被誤診為消化系統(tǒng)疾病而延誤治療[2]。FMF發(fā)病機(jī)制主要為MEFV基因突變，致使MEFV基因編碼的pyrin蛋白功能改變，pyrin蛋白降低NALP3炎性小體產(chǎn)生的作用減弱，進(jìn)而引發(fā)一系列炎性反應(yīng)[3]。MEFV基因突變80%發(fā)生在10號(hào)外顯子，少數(shù)發(fā)生在2、3、5號(hào)外顯子。E148Q位于2號(hào)外顯子, 在我國(guó)FMF人群中該突變點(diǎn)發(fā)生頻率較高，但E148Q突變可出現(xiàn)在正常人群中，其致病性仍存在爭(zhēng)議。FMF診斷基于臨床癥狀，目前成人診斷多根據(jù)Tel Hashomer標(biāo)準(zhǔn)，即滿足以下2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或者1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷，主要標(biāo)準(zhǔn)包括反復(fù)發(fā)熱伴漿膜炎、繼發(fā)性AA型淀粉樣變和秋水仙堿治療有效；次要標(biāo)準(zhǔn)為單純反復(fù)發(fā)熱、丹毒樣紅斑和FMF的家族史[1]。該患者M(jìn)EVFp.E148Q雜合突變，周期性發(fā)熱，偶伴有腹痛等無菌性腹膜炎的表現(xiàn)，且對(duì)FMF一線治療藥物秋水仙堿反應(yīng)性較好[4]，F(xiàn)MF診斷成立。

抗蛋白酶3(proteinase 3，PR3)是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)的一種，與肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)高度相關(guān)，該抗體診斷GPA陽(yáng)性率74%左右[5-8]。GPA血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)較為少見，發(fā)病率為7%～11%，累及CNS可涉及垂體、腦脊液、腦血管[9-11]。有研究指出，在中國(guó)，缺血性腦病為累及CNS的主要類型[12]，GPA導(dǎo)致缺血性腦病的主要原因?yàn)槿庋磕[或血栓引起的動(dòng)靜脈栓塞。

本例家族性地中海熱患者合并PR3-ANCA陽(yáng)性，尿沉渣反復(fù)出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞，鼻竇炎病史，盡管其腦梗死、腦出血及反復(fù)發(fā)作短暫性腦缺血癥狀與ANCA相關(guān)血管炎關(guān)系較大，但顱腦MRA及CTA未見血管狹窄病變及缺乏病理檢查，尚未能明確診斷。患者曾因服用秋水仙堿后反復(fù)發(fā)作帶狀皰疹，未再予秋水仙堿控制FMF。目前僅予雙重抗血小板聚集治療，為控制出血風(fēng)險(xiǎn)，停用控制發(fā)熱的NSAIDS類藥物。但同時(shí)患者有高血壓病史，也有文獻(xiàn)報(bào)道FMF也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]，因此不能排除此2種疾病導(dǎo)致腦血管病可能。通過結(jié)合中醫(yī)藥療法，患者發(fā)熱、周身疼痛、咳嗽等癥基本得到控制。但仍發(fā)作與中樞神經(jīng)相關(guān)的癥狀，后期可能進(jìn)一步平衡藥物治療作用和不良反應(yīng)，嘗試應(yīng)用免疫抑制劑類藥物。