曲安奈德聯合阿柏西普治療雷珠單抗應答不良的濕性年齡相關性黃斑變性

楊倩倩,劉德成,關 微,劉 懿

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是目前全球最主要的致盲性眼病之一[1]。其中濕性ARMD是以脈絡膜新生血管的形成為主要病理特征[2-3]。目前臨床上將抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物作為治療濕性ARMD的一線藥物[4],但仍有一部分患者多次抗VEGF重復注射同一類藥物治療后,反應不佳,出現視力喪失[5],即難治性ARMD。我們2018-06/2020-05對雷珠單抗治療ARMD應答不良的患者轉換用藥,阿柏西普玻璃體內注射及曲安奈德筋膜下注射聯合治療濕性ARMD,其安全性和療效臨床分析,報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象難治性ARMD 60例60眼均為玻璃體注射雷珠單抗注射液后治療效果不佳者(治療效果不佳的指標:初始治療無應答或反應差,初始治療有效停藥后復發,或者開始治療有效維持期間又反復,開始治療無應答是經過3針雷珠單抗治療后,OCT上皮視網膜滲出液無明顯吸收,最佳矯正視力(BCVA)無改變。開始反應較差者是視網膜滲出液與BCVA均暫時改善,但最后滲出液未完全吸收,BCVA無明顯提高,還有部分患者經過雷珠單抗治療后視網膜下滲出液吸收,BCVA明顯提高,中斷治療后或維持治療期間病情又復發)。納入標準:(1)年齡≥50歲;(2)OCT顯示黃斑區視網膜層間囊樣水腫或視網膜下積液等ARMD表現;(3)病史≥6mo且1mo內未接受抗VEGF藥物治療;(4)前6mo內玻璃體注射雷珠單抗注射液治療≥4次;(5)抗VEGF治療期間持續性存在黃斑囊樣水腫和(或)視網膜下積液。排除標準:(1)既往就診史不詳;(2)屈光介質不清晰,影響眼底檢查者;(3)患者伴有視網膜靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變或其他原因所致的視力下降的疾病;(4)治療前6mo內或治療后隨訪期間接受眼底視網膜光凝治療者;(5)臨床病歷資料不完整者;(6)腎功能異常者。按單雙日就診分組:阿柏西普對照組及阿柏西普聯合曲安奈德觀察組各30例30眼。其中男28例28眼,女32例32眼;年齡51～76(平均65.25±9.48)歲,平均病史10.12±4.42a。兩組患者性別、年齡、眼壓、治療前BCVA(LogMAR)、黃斑中心凹厚度(CMT)比較,差異均無統計學意義(P>0.05,表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,經鄭州市第七人民醫院倫理委員會審核批準,所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。

表1 兩組濕性年齡相關性黃斑變性患者基本情況

1.2 方法

1.2.1 觀察組治療方法后部眼球筋膜下注射曲安奈德聯合玻璃體內注射阿柏西普,常規皮膚消毒后,鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼3次后,在顳下方穹窿部結膜下做小切口,約1mm,暴露出鞏膜。用自備弧形沖洗針緊貼鞏膜壁進入眼球筋膜下約16mm處,將去除賦形劑的40mg/mL曲安奈德緩慢注射。而后用5%聚維酮碘沖洗結膜囊消毒后進行3次皮膚消毒,然后用5%聚維酮碘沖洗結膜囊消毒。有晶狀體眼注射部位在角膜緣后3.5～4.0mm,無晶狀體眼或人工晶狀體眼注射部位在角膜緣后3.0～3.5mm。注入深度至5～6mm,注入0.05mL阿柏西普后。無菌棉簽按壓30s,涂抗生素眼膏,遮蓋無菌敷料。術后左氧氟沙星滴眼液滴眼1～2wk。術后每日行裂隙燈檢查觀察前房情況及眼壓測量。

1.2.2 對照組治療方法對照組玻璃體注射阿柏西普方法同觀察組玻璃體注藥部分。

1.2.3 觀察指標兩組患者藥物注射前和分別給予單純阿柏西普眼內注射和阿柏西普聯合曲安奈德筋膜下注射3次后1、3、6mo檢查BCVA(LogMAR)、CMT、眼壓測量。

2 結果

2.1BCVA 兩組治療前后各時間點BCVA比較,差異有統計學意義(F時間=7976.93、F組間=314.51、F時間×組間=358.15,均P=0.0001)。兩組治療后各時間點BCVA均較治療前明顯提高,且觀察組效果優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后不同時間點BCVA比較

2.2CMT 兩組治療前后各時間點CMT比較,差異有統計學意義(F時間=2913.38、F組間=118.22、F時間×組間=65.56,均P=0.0001)。治療后1、3、6mo,對照組和觀察組CMT值均低于治療前,且觀察組效果優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組治療前后不同時間點CMT的比較

2.3 眼壓兩組治療前后各時間點眼壓比較,差異有統計學意義(F時間=2913.38、F組間=118.22、F時間×組間=880.21,均P=0.0001)。治療后各時間點兩組眼壓比較,差異均有統計學意義(P<0.05),見表4。治療后1mo,觀察組眼壓較治療前有明顯升高,且仍在正常范圍內。

表4 兩組治療前后不同時間點眼壓的比較

3 討論

濕性ARMD又稱新生血管性ARMD,其發病機制是在VEGF的參與下,黃斑區出現脈絡膜新生血管,而后突破玻璃膜,引起視網膜出血、滲出,最終導致黃斑中央視力喪失[6]。治療方法主要包括抗VEGF藥物玻璃體內注射、視網膜激光光凝、光動療法(PDT)等,其中抗VEGF藥物雷珠單抗是一線治療方案[7]。雷珠單抗是由VEGF-A異構體抗體片段與單克隆抗體結合形成的血管生成抑制劑,通過抑制內皮細胞有絲分裂使VEGF失活,有減少新生血管滲漏、減輕黃斑水腫、改善視力等作用,在治療濕性ARMD方面取得了顯著療效[8]。然而,仍有部分患者在長期使用雷珠單抗治療后效果不佳,這可能與耐藥現象和快速抗藥有關,耐藥現象可能是患眼內VEGF及其受體信號轉導變化、表達增加或脈絡膜新生血管生長刺激物向其他生長因子轉移[9],快速抗藥反應是指短期內使用同種藥物后,對藥物的反應敏感性急劇降低,其可以發生在初始劑量之后[10]。對于這類對雷珠單抗應答不良的難治型濕性ARMD患者,我們通常轉換用阿柏西普眼內注射液,與雷珠單抗相比,阿柏西普不僅有更高的親和力和更長的半衰期,還可靶向作用于VEGF其他家族成員,抑制新生血管的同時還抑制炎癥反應。這種特性產生的效果,表現出治療濕性ARMD的優勢。使CMT下降,而且使血管走形趨于正常形態,減少缺血性改變[11]。

本研究中,對照組單純以阿柏西普眼內注射液玻璃內注射治療,觀察組以阿柏西普玻璃體內注射聯合曲安奈德筋膜下注射治療,兩組患者BCVA均較治療前明顯提高,且觀察組的聯合治療方案較對照組治療視力提高更快,治療后不同時點BCVA差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組在治療后1、6mo時患者BCVA最佳,治療后3mo稍差,但仍較治療前好轉。兩組治療后1、3、6mo CMT均明顯下降,兩組各時間點CMT均低于治療前,兩組同時間點對比差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后各時間點眼壓均有升高,但觀察組聯合治療方案升高范圍較對照組稍高,但均在正常范圍內,組間差異均有統計學意義(P<0.05)。

阿柏西普玻璃體內注射聯合曲安奈德眼球筋膜下注射有效提高視力,降低濕性ARMD患者的CMT,緩解炎癥反應程度,改善視覺功能,且未造成明顯的眼壓波動[12],總體而言,相比于單純阿柏西普玻璃體腔注射,阿柏西普玻璃體腔注射聯合曲安奈德筋膜下注射的臨床效果更優,阿柏西普抑制新生血管,曲安奈德抗炎,穩定血管屏障,降低毛細血管通透性,且研究表明,曲安奈德經后筋膜囊注射可在玻璃體內達到較高的藥物濃度[13],且并發癥少。兩者聯合用藥后通過不同作用機制在改善濕性ARMD中起到了協同作用[14]。一方面能減少注藥次數,另一方面減少激素引發的并發癥。

所以,阿柏西普玻璃體內注射聯合曲安奈德眼球筋膜下注射,是治療雷珠單抗治療應答不佳的難治性ARMD患者的有效手段之一。