雷珠單抗治療早產兒視網膜病變對眼部生物學參數的影響

馬盼盼,信 偉,楊 靜,王 倩,張 樂

0 引言

早產兒視網膜病變(ROP)是一種早產兒視網膜血管增生疾病。屈光問題如近視、散光和屈光參差在早產兒中很常見[1]。近年研究發現,抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物,特別是雷珠單抗治療3期ROP已經取得良好的效果[2-3]。既往研究已證實ROP與近視的發展有關[4]。早產兒近視的機制可能與眼軸長度(AL)、玻璃體長度(VL)、晶狀體厚度(LT)、前房深度(ACD)、中央角膜厚度(CCT)等眼部參數有關[5]。另有研究發現,眼部參數與出生體質量、胎齡呈負相關,與ROP的嚴重程度呈正相關[6-7]。本研究旨在觀察ROP患兒行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后與無ROP早產兒眼部參數的差異及其出生體質量(BW)和矯正后年齡(PMA)的關系,以期為臨床提供更多關于早產兒早期眼部參數發育的數據。

1 對象和方法

1.1 對象選取2016-01-01/2022-01-31于西北婦女兒童醫院接受常規ROP篩查的早產兒98例。納入標準:出生胎齡(GA)小于37周,無其他眼部疾病(如先天性青光眼、先天性白內障、角膜病或其他眼底疾病等)、顱面畸形、腦損傷史。排除標準:ROP 4期、5期病變者,隨訪過程中需再次注射雷珠單抗和/或激光治療者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,并經西北婦女兒童醫院倫理委員會批準,所有患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法記錄患兒的BW、GA、PMA,并使用便攜式裂隙燈、眼部B超檢查并排除眼部其他疾病。眼部A超檢查并記錄ACD、LT、VL、AL,角膜測厚儀測量CCT[8-10]。眼部A超、B超、角膜測厚儀檢查前1min,分別對探頭進行消毒。患兒取仰臥位,每只眼睛滴1滴鹽酸普羅帕卡因滴眼液,檢查時A超探頭輕輕放置在垂直于角膜中央的位置,測量AL、ACD、LT、VL時每只眼分別測量10次,同一參數測量值相差小于0.2mm,取其平均值。A超檢查后采用角膜測厚儀測量CCT,每只眼分別測量10次,取平均值。所有檢查均由同一名經驗豐富的技師進行。此外,所有患兒均進行Retcam3眼底檢查,檢查前1h,每10min 向每只眼滴1滴5g/L苯腎上腺素和5g/L托吡卡胺散瞳,共6次,瞳孔散大至少至5mm后進行眼底照相,采集后極部、顳側、上方、鼻側、下方、顳上、顳下、鼻上、鼻下9個方位的圖像。眼底檢查結果由3名高年資眼底病專科醫生進行診斷,確定有無ROP。本研究中ROP的篩查遵循我國《2014版早產兒篩查指南》[11]。

ROP診斷標準:根據ROP早期治療(ETROP)研究試驗及2021年《國際早產兒視網膜病變分類補充修訂》的診斷標準[12-13]：(1)1型閾值前ROP(又稱高危閾值ROP):Ⅰ區,任何ROP Plus病變,Plus即后極部視網膜血管擴張,迂曲至少累及2個象限;Ⅰ區,3期ROP不伴Plus病變;Ⅱ區,2期或3期ROP伴Plus病變。(2)2型閾值前ROP:不伴Plus病變,如發生在Ⅰ區,包括1期或2期ROP;如發生在Ⅱ區,則為3期ROP。(3)閾值ROP:存在Plus病變,Ⅰ區或Ⅱ區連續5個鐘點位,或累計8個以上鐘點位視網膜外纖維血管增生。

1.2.2 治療方法確診為高危閾值前及閾值ROP的患兒需在72h內接受治療。本研究納入的ROP患兒均在手術室進行玻璃體腔注射雷珠單抗(Ranibizumab)治療。在新生兒科醫師監護下,麻醉師應用鎮靜劑聯合眼科局部麻醉劑(鹽酸丙美卡因)進行麻醉,眼科醫師常規消毒術眼、鋪巾及術眼貼膜,開瞼器開瞼,0.1%碘伏溶液或0.5%聚維酮碘消毒液浸泡結膜囊,60～90s,固定好患兒頭部,于顳下方角膜緣后1.0～1.5mm處垂直眼球壁進針,深度大于1mm,玻璃體腔注射0.2mg(0.02mL)雷珠單抗,術畢結膜囊涂抗生素眼膏(氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松眼膏)。本研究納入的ROP患兒雙眼均接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療,所有玻璃體腔注射均由同一名高年資眼底病醫師進行。

1.2.3 隨訪觀察玻璃體腔注射后3d,1、2wk,根據復查眼底情況確定復查間距(一般為1～3wk),至少隨訪6mo,隨訪過程中觀察術眼有無感染、出血等手術并發癥及術后眼底病變轉歸情況。

2 結果

2.1 納入患兒基本資料本研究納入早產兒98例,其中男51例,女47例。根據是否發生ROP將納入患兒分為ROP組和無ROP組。ROP組患兒49例,其中男26例,女23例,平均GA為28.37±1.75周,平均BW為1117.04±244.58g,平均治療PMA為38.02±3.03周,其中1型閾值前ROP者37例,閾值ROP者12例。無ROP組患兒49例,其中男25例,女24例,平均GA為32.63±2.95周,平均BW為1855.35±486.06g。兩組患兒性別構成比差異無統計學意義(χ2=0.12,P=0.73),但GA和BW差異有統計學意義(t=-16.45、-15.07,均P<0.01)。此外,本研究納入的早產兒雙眼眼部參數差異均無統計學意義(P>0.05),見表1,故均以右眼數據進行分析。

表1 納入患兒雙眼眼部參數比較

2.2 兩組患兒眼部參數比較將PMA劃分為3個年齡段,即PMA 0月(40周±14d)、PMA 3月(52周±28d)、PMA 6月(64周±28d)。PMA 0、3、6月時,兩組患兒PMA比較,差異無統計學意義(t=-1.01、0.31、-0.60,P=0.32、0.76、0.55),見表2。PMA 0、3、6月時,兩組患兒AL、ACD、LT、VL具有組間差異性、時間差異性和交互效應(均P<0.05),而CCT具有時間差異性(P<0.05),無組間差異性和交互效應(均P>0.05),見表3、4。ROP組患兒不同年齡時AL、ACD、VL、CCT兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.01);無ROP組患兒不同年齡時AL、ACD、LT、VL、CCT兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.01)。PMA 0月時,兩組患兒AL、ACD、LT、VL和CCT差異均無統計學意義(P>0.05);PMA 3、6月時,ROP組患兒ACD均大于無ROP組,LT均小于無ROP組,差異均有統計學意義(P<0.05);PMA 6月時,ROP組患兒AL、VL小于無ROP組,差異均有統計學意義(P<0.01)。PMA 0～6月兩組患兒AL、ACD、LT、VL增長情況比較,差異均有統計學意義(P<0.05),而CCT增長情況差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表2 兩組患兒PMA比較 周

表3 兩組患兒各年齡段眼部參數比較

表4 兩組患兒各年齡段眼部參數比較的重復測量數據方差分析結果

表5 納入患兒PMA 0～6月眼部參數增長情況比較

2.3 納入患兒眼部參數與BW和PMA的相關性以眼部參數(AL、VL、ACD、LT、CCT)為因變量,BW、PMA為自變量,經逐步回歸法剔除無關因素后得出回歸方程。ROP組:AL=16.12+0.001×BW+0.37×PMA(R=0.79,調整后R2=0.62,P<0.05);VL=10.29+0.001×BW+0.27×PMA(R=0.73,調整后R2=0.53,P<0.05);ACD=1.73+0.00029×BW+0.11×PMA(R=0.74,調整后R2=0.55,P<0.05);CCT=542.66-5.36×PMA(R=0.32,調整后R2=0.10,P<0.05),見表6。無ROP組:AL=16.10+0.00047×BW+0.48×PMA(R=0.89,調整后R2=0.79,P<0.01);VL=10.12+0.00046×BW+0.34×PMA(R=0.85,調整后R2=0.72,P<0.01);ACD=2.06+0.085×PMA(R=0.59,調整后R2=0.34,P<0.01);LT=3.90+0.048×PMA(R=0.48,調整后R2=0.22,P<0.01);CCT=555.62-6.04×PMA(R=0.44,調整后R2=0.18,P<0.01),見表7。 結果提示,ROP組與無ROP組患兒AL、ACD、VL與PMA呈正相關,CCT與PMA呈負相關;無ROP組患兒LT與PMA呈正相關;ROP組患兒LT與BW和PMA均無相關性。

表6 ROP組多因素線性回歸分析結果

表7 無ROP組多因素線性回歸分析結果

3 討論

本研究分析玻璃體注射雷珠單抗治療的ROP患兒與無ROP早產兒眼部生物特征參數(AL、ACD、LT、AL、CCT)的差異及其與BW和PMA的關系。Cook等[14]對不同分期(0、1、2、3、3+)的ROP患兒研究發現,ROP分期越高,其平均AL越低,平均ACD越淺,平均LT無明顯變化。Modrzejewska等[15]研究中PMA 6月的早產兒AL平均值為19.46mm,這高于本研究中PMA 6月的ROP患兒,低于本研究中PMA 6月的無ROP早產兒。Kaur等[16]研究發現,無ROP早產兒AL于PMA 0月時平均值為16.40mm,PMA 3月時平均值為17.60mm,PMA 6月時平均值為18.20mm,低于本研究中無ROP早產兒AL,PMA 0月時為16.87±0.54mm,PMA 3月時為18.57±0.66mm,PMA 6月時為19.72±0.73mm;ROP患兒AL于PMA 0月時平均值為15.97mm,PMA 3月時平均值為16.60mm,PMA 6月時平均值為17.80mm,均低于本研究中行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒AL,PMA 0月時為16.84±0.67mm,PMA 3月時為18.36±0.70mm,PMA 6月時為19.09±0.83mm。本研究納入的PMA 0～6月玻璃體腔注射雷珠單抗治療后早產兒ACD、LT較Cook等[14]研究中同齡3+期ROP患兒發育慢,較Kaur等[16]研究中同齡ROP患兒快,而AL、VL較Cook等[14]研究中同齡3+期ROP患兒發育快,較Kaur等[16]研究中同齡ROP患兒慢。

本研究納入的ROP患兒平均注藥PMA為38.02±3.03周,PMA 0月(即PMA 40周)時注藥術后ROP患兒眼部參數與無ROP早產兒眼部參數差異無統計學意義,而PMA 3、6月時兩組患兒ACD、LT差異均有統計學意義。ACD、LT的差異可能與不同年齡段ROP患兒和無ROP早產兒玻璃體中VEGF水平不同有關[3],玻璃體中VEGF水平會影響脈絡膜對眼部生長正常信號的傳導,進一步影響支撐正視化和視覺引導眼球生長的分子,最終影響眼部生物參數(CCT、ACD、LT、VL、AL)的發育[17-18]。

?zdemir等[19]研究發現ACD、LT、VL和AL在PMA 31.3～47.9周呈線性增長。ACD增長速率為0.13mm/mo,這與本研究中ROP患兒ACD增長速率接近,高于本研究中無ROP早產兒ACD增長速率。本研究發現,ROP患兒LT稍變薄,而無ROP早產兒晶狀體增厚速率為0.048mm/mo,無ROP早產兒LT增長與?zdemir等[19]研究中LT呈線性增長一致。Pennie等[20]研究發現1歲內足月兒ACD、LT無明顯變化。Simmons等[21]研究認為ROP相關的近視與眼前段發育異常有關。Summers[17]研究認為ROP可能會改變和影響眼部發育所需的視網膜信號和/或鞏膜對這些信號的接收和反應,延遲或干擾正常的鞏膜發育。Fielder等[22]研究認為與ROP相關的近視可能是因為受損的周圍視網膜限制了眼前段的發展。

本研究中玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒ACD增長速率較無ROP患兒快(0.11mm/movs0.085mm/mo),可能的原因是由于ROP患兒眼前段發育受損,晶狀體在前6mo發育遲緩,而無ROP患兒的晶狀體在前6mo內變厚,因此無ROP早產兒ACD增長速率較玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒低,而除ACD外其余眼部參數行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒均低于無ROP早產兒。本研究發現,在PMA 0～6月發育過程中,行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒AL增長速率為0.38mm/mo,0.095mm/wk;而無ROP早產兒AL增長速率為0.48mm/mo,0.12mm/wk,兩組患兒△AL差異有統計學意義(t=4.67,P<0.01),這與Groot等[23]研究結果一致。本研究納入的兩組早產兒AL均呈線性生長模式。Kardaras等[24]研究認為30～38周的早產兒,有ROP者AL增長速率為0.11mm/wk,無ROP者AL增長速率為0.24mm/wk。

Choo等[25]研究認為早產兒CCT較足月兒厚。另有研究認為6.5±0.9歲時早產兒平均CCT為547.3±6.36μm,足月兒平均CCT為574.9±6.38μm,足月兒CCT明顯高于早產兒[26]。本研究中,玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒與無ROP早產兒的CCT在PMA 0月分別為548.71±45.84、558.33±36.08μm,PMA 3月分別為524.89±34.97、532.08±29.12μm,PMA 6月分別為516.53±33.93、522.08±25.84μm,所有年齡段ROP患兒CCT均低于無ROP早產兒,這與Kardaras等[24]研究結果不同,該研究發現PMA 38周的ROP患兒CCT為571.52±37.05μm,無ROP的早產兒CCT為541.85±77.56μm,無ROP早產兒CCT低于ROP患兒。

此外,本研究發現兩組早產兒AL、ACD、VL與BW和/或PMA呈正相關,CCT與PMA呈負相關;無ROP組患兒LT與PMA呈正相關;ROP組患兒LT與BW和PMA均無相關性。該結果與?zdemir等[19]研究認為GA和BW對LT、VL和AL增長有顯著影響,而對ACD的生長無影響,Modrzejewska等[15]研究認為BW影響眼部發育的結果相似。

出生后眼部結構經歷了一個持續的發展和重塑過程。Cook等[14]研究認為過早脫離子宮內環境可能影響眼球發育,因此了解早產兒的眼部生物特征參數至關重要。本研究對PMA 0～6月的早產兒眼部參數進行追蹤觀察,結果表明玻璃體腔注射雷珠單抗治療后早期(PMA 0～6月)ROP患兒LT、VL、AL均較無ROP早產兒發育慢,而引起兩組早產兒眼部參數差異的主要原因是由于注藥治療后ROP患兒LT發育遲緩,這與Etezad Razavi等[27]研究認為ROP術后早產兒高度近視主要原因是LT的改變一致,與Snir等[28]認為眼后段發育異常與高度近視相關的觀點不同。然而,本研究僅隨訪觀察6mo,無法確定屈光參數在較長時間過程中如何繼續發展,且本研究為單中心研究,樣本量相對較少,研究結論仍需進一步多中心、前瞻性、大樣本量研究進行驗證,且需延長隨訪時間以探討早產兒眼部參數隨年齡增長的變化。