低能量紅光對近視兒童脈絡膜厚度和等效球鏡度及眼軸長度的影響

谷志明,蘭長駿,鐘維琪,周桂梅,廖 萱

0 引言

近年來,近視已經成為了嚴重的公共衛生問題。現階段研究表明,近距離用眼時間增長、戶外活動減少以及受教育程度提高等均與近視形成和發展密切相關[1-2],同時也鑒定出多個近視相關易感基因[3],提示環境和遺傳因素共同作用促進近視發生發展,但其病因仍未闡明。近視引起的眼軸增長和眼球結構改變增加了黃斑變性、視網膜脫離、白內障及青光眼等嚴重并發癥的風險,甚至造成不可逆的視覺損害[4]。因此,延緩近視進展,并抑制眼軸增長引起的相關并發癥則尤為重要[5]。研究發現同樣波長的光線可以對動物的屈光狀態產生不同影響。具有較長波長的紅光可以導致豚鼠出現近視,然而紅光可以抑制靈長類動物的眼球發育,使用紅光對靈長類動物進行干預后,其近視屈光度及眼軸長度(AL)增速明顯放緩,表現出一定的近視控制作用[6-7]。基于紅光可以抑制靈長類動物近視發展,部分學者進行了紅光控制近視的臨床研究。已有部分臨床研究對使用低能量紅光控制近視的效果進行了初步探索,但各研究樣本量少,且隨訪周期不一致。因此本文擬對目前已發表的關于紅光控制近視進展相關研究進行Meta分析,以期為臨床實踐提供循證依據。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 檢索策略檢索的中英文數據庫分別為Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫;檢索時間為建庫至2023-01;檢索內容為所有使用紅光干預近視進展的相關研究。僅納入中文及英文文獻。英文檢索關鍵詞包括Myopia、Red light、Randomized controlled trials(RCT)的主題詞、副主題詞及自由詞。中文檢索關鍵詞包括近視、紅光、隨機對照試驗的主題詞及自由詞。

1.1.2 納入標準(1)研究類型為隨機對照試驗(RCT);(2)研究對象年齡<18歲;(3)干預措施為波長650±10nm的紅光;(4)以脈絡膜厚度(ChT)和等效球鏡度(SE)及AL作為結局指標,且基線數據及終點的變化值完整;(5)隨訪周期≥3mo。

1.1.3 排除標準(1)非中英文文獻;(2)結局指標與研究目的不符的文獻;(3)無法有效提取數據和獲取原文的文獻;(4)會議報告文獻;(5)同一研究數據的二次分析文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選流程兩位獨立的研究人員按照制定的檢索策略分別進行檢索,文獻檢索完畢后進行匯總,根據文獻題目及摘要剔除重復文獻、會議論文、病例報告、綜述等在研究目的之外的文獻。通過全文閱讀剩余文獻,嚴格按照納入及排除標準進行二次篩選。最終匯總兩名研究人員所篩文獻并進行交叉比較,以確定最終納入Meta分析的文獻。若所納入文獻存在較大異質性,則交由第三位研究人員確定是否繼續保留該文獻。

1.2.2 文獻基本信息提取提取文獻作者、國家及地區、出版年份、研究類型、研究對象年齡、樣本量、干預措施、研究時長、基線ChT、SE及AL、干預后的ChT、SE及AL相關數據。

1.2.4 文獻質量評價分別從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、數據完整性、選擇性研究報告及發表偏倚等方面,并按照《Cochrane干預措施系統評價手冊》所提供的方法對即將納入分析的隨機對照試驗進行偏倚風險及質量評價。

統計學分析:從文獻中提取出來的ChT、SE及AL數據使用Revman5.4軟件完成分析,統計效能通過計算加權均數差(weighted mean differences,WMD)和95%CI來確定,檢驗水準為α=0.05。通過Q統計量及I2值來判斷各項研究間的異質性;若P>0.05或I2<50%表明各研究間異質性不具有統計學意義,使用固定效應模型進行分析;若P<0.05或I2>50%表明各研究間異質性具有統計學意義,使用隨機效應模型進行分析。使用逐一剔除法對納入分析的文獻進行敏感性分析。檢測發表偏倚的Egger檢驗使用STATA12.0軟件完成。

2 結果

2.1 文獻檢索結果在8個數據庫中,共檢索出相關文獻392篇,其中中文文獻164篇,英文文獻228篇。剔除重復文獻后,中文文獻剩余76篇,英文文獻剩余115篇。再閱讀標題和摘要,排除綜述、會議論文、病例報告等無關文獻155篇;閱讀文獻全文,發現研究對象及研究目的與本次Meta分析不相符的文獻21篇、同一課題組數據二次分析文獻1篇、干預措施不符的文獻2篇、隨訪周期不符的文獻1篇以及非RCT研究3篇并予以排除,最終納入8篇文獻,其中英文文獻5篇,中文文獻3篇。篩選步驟見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2 納入研究基本特征及文獻偏倚質量評價符合納入標準的文獻共有8篇[10-17],均為RCT。研究基本特征見表1。納入的所有研究中,有7篇文獻[10-16]提供了ChT和SE的基線及終點數據或變化差值,8項研究[10-17]提供了完整的AL基線及終點值;因此本研究以干預前后的ChT、SE和AL變化差值作為分析對象。文獻質量評價圖結果顯示,盡管8項研究[10-17]均是RCT且研究的主要結局指標報道完整,但不同研究過程中的盲法實施均有所差異,且部分研究沒有詳細描述失訪病例對結論的影響,由此可能出現選擇性報道結果并導致偏倚風險增加(圖2)。

圖2 偏倚風險評價圖 A:偏倚風險總結圖;B:偏倚風險百分圖。

表1 研究基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1 紅光干預前后對ChT的影響納入的研究中,7項研究[10-16]報道了紅光干預近視前后的ChT基線、終值或變化值,本研究根據相關數據進行分析。異質性檢驗提示異質性較強(P<0.001,I2=93%),因此采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果表明紅光干預可以有效增加ChT,差異有統計學意義(WMD=37.81,95%CI：21.55～54.07,P<0.001)。但用于分析ChT變化的各項研究異質性較強,逐一剔除文獻后異質性仍然較高,可能是由于各項研究間基線數據及隨訪周期不一致,導致測量的ChT變化值差異較大所致,見圖3。

圖3 紅光干預后的ChT變化。

2.3.2 紅光干預前后對SE的影響有7項研究[10-11,13-17]報道了紅光干預近視前后的SE基線、終值或變化值,因此納入分析。合并結果顯示各項研究間異質性較強,因此采用隨機效應模型合并效應量進行分析(P<0.001,I2=84%)。造成SE存在較強異質性的原因可能是各研究間納入的屈光度范圍差異較大所致。Meta分析結果表明對照組的SE進展速度較快,紅光可以有效抑制近視SE增加,且差異有統計學意義(WMD=0.58,95%CI：0.46～0.71,P<0.001),見圖4。

圖4 紅光干預后的SE變化。

2.3.3 紅光干預前后對AL的影響納入的研究中,8項研究[10-17]報道了紅光干預近視前后的AL,我們根據終點和基線數據計算紅光干預前后的AL變化差值并對其進行分析。異質性檢驗提示存在較強的異質性(P<0.001,I2=85%),因此采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果表明紅光干預可以有效抑制AL增加,差異有統計學意義(WMD=-0.31,95%CI：-0.39～-0.24,P<0.001),見圖5。

圖5 紅光干預后的AL變化。

2.4 敏感性分析對納入本研究的8篇文獻[10-17]中ChT、SE及AL的變化差值進行敏感性分析。使用逐一剔除法對比剔除前的研究結果顯示ChT變化差值的合并效應量異質性變化較為穩定。而SE與AL的合并效應量在剔除Lei Tian[16]的文章后,異質性明顯降低,差異有統計學意義(均P<0.001,表2)。

2.5 不同結局指標的發表偏倚利用STATA12.0軟件進行Egger檢驗對ChT、SE和AL變化差值的發表偏倚進行分析。結果顯示,紅光干預前后的ChT和SE的變化差值均不存在發表偏倚(ChT:t=0.74,P=0.494;SE:t=0.87,P=0.413);而AL的變化差值存在發表偏倚(t=-2.41,P=0.042),造成發表偏倚的原因可能與納入研究的基線AL及樣本量差異較大有關(圖6)。

圖6 Egger檢驗圖 A:ChT;B:SE;C:AL。

3 討論

目前臨床近視防控手段主要包括角膜塑形鏡為代表的光學矯正以及阿托品眼液為代表的藥物治療等。角膜塑形鏡是采用逆幾何設計的硬性角膜接觸鏡,通過機械作用減少角膜中央上皮細胞層厚度使角膜曲率變平,暫時性降低部分近視屈光度以滿足日間視力需求,并形成周邊視網膜近視性離焦而延緩AL增長[18]。但因其直接與角膜表面接觸,容易引起角膜機械性損傷并增加感染的風險,長時間使用可能引起角膜知覺減退等不良反應,且由于其制作材料的特殊性會影響配戴舒適度,導致部分兒童依從性不良,致使其應用受到嚴格限制[19-22]。阿托品可與眼部的乙酰膽堿受體、毒蕈堿受體及多種生長因子受體結合,改善脈絡膜血流供應,緩解鞏膜缺氧,促進鞏膜膠原纖維形成,以及視網膜多巴胺分泌,從而抑制AL增長和近視進展[23-25]。然而阿托品控制近視的功效與其濃度正相關,濃度提高增加了瞳孔散大、視近模糊、調節集合力及立體視覺降低等不良反應的出現,而停藥后近視反彈明顯[26-27]。盡管低濃度阿托品可在一定程度上避免這些不良反應,但近視年齡、初始近視度數以及父母遺傳等因素均會導致其療效降低[28-30]。因此,更加安全有效的近視防控手段仍然值得探索。

光照作為一種低成本且有效的近視防控手段受到關注。研究表明,戶外活動時間減少所致光照時間不足是引起學齡期兒童出現近視的主要原因,延長戶外活動時間可以調節視網膜多巴胺信號傳導,還可以促使脈絡膜增厚而影響兒童的近視易感性,從而減緩近視進展。而較長時間內暴露于暗光環境下的兒童近視比例高于接受戶外明光刺激的兒童,進一步說明光照對抑制近視的發展有重要影響[2,31-35]。Zhang等[35]在總結光照與近視的關系后發現,增加光照強度及延長光照時間是減少近視發生的有效手段。除光照強度及光照時間外,光線波長、光照節律和頻率均能影響眼球屈光發育[36]。研究發現,620nm波長紅光促進小雞視網膜的多巴胺分泌增加[37],飼養于624±10nm紅光環境中的樹鼩屈光狀態呈遠視,且AL增速減緩[38],使用630nm波長紅光對靈長類動物進行干預后,其近視屈光度及AL增速明顯放緩[6,39],提示長波長紅光可能在抑制近視進展和延緩眼球近視化過程中扮演了一定角色。部分學者進行了650nm波長低強度紅光控制近視的臨床研究,但樣本量較小且應用效果不一。因此,本文擬對已發表的紅光控制近視的相關研究進行Meta分析,了解低能量紅光對近視患者ChT、SE和AL的影響及控制近視的效果。合并研究數據后的結果表明低能量紅光可明顯增加近視兒童ChT,并能抑制近視SE及AL增長,且差異分別具有統計學意義(P<0.001),提示低能量紅光可在一定程度上延緩近視發展。一項RCT結果顯示,重復低水平紅光控制近視的效果優于0.01%低濃度阿托品,提示其可能具有更佳的近視控制功效[40]。有研究觀察到應用重復低能量紅光減緩近視屈光度進展可能與其短時快速的增加脈絡膜血流供應有關[41];需要注意的是,重復低能量紅光還可出現AL縮短等現象[42],但其具體機制仍需要更多探索。另有研究報道停止使用紅光干預近視后,短期內可以出現ChT變薄、SE和AL均明顯增加等近視反彈變化[14-15]。由于紅光用于近視防控剛剛興起,其長期療效,不良反應和潛在風險仍有待深入研究。

本研究仍存在一定的局限性:(1)目前有關紅光干預與近視相關的臨床研究較少,且臨床研究均集中于中國境內,一定程度上可能影響結論的準確性;(2)納入的各項研究樣本量、基線數據以及隨訪周期的差異可能造成結果偏倚;(3)雖然納入研究均為RCT,部分研究結果以均數±標準差直接呈現,另一部分研究結論以中位數和四分位間距呈現,統計學異質性可能導致結論的異質性增大。

綜上所述,現有研究證據支持低能量紅光可抑制近視SE增加,并且通過促進脈絡膜變厚而抑制AL過快生長,從而一定程度上控制近視,但其在更長時間的療效及不良反應方面缺乏足夠證據。現階段將紅光應用于近視防控需嚴格遵循相關指南及專家共識[43-44];目前市場上紅光產品層出不窮,國家有關部門應出臺相關法規對其生產、銷售及使用進行積極監管,以利于將其更好地投入臨床應用。同時,后續還需要設計嚴格的樣本量大且隨訪周期長的隨機對照試驗,對其控制近視的長期效果及不良反應等進行全面的綜合評價,充分避免目前存在的局限性,才能為近視防控提供更有意義的循證醫學證據。