度拉糖肽對2型糖尿病患者骨代謝標志物的影響及其可能機制

張勤鳳　李歡　胡婧　樂有晴　張宏武

[ 關鍵詞] 度拉糖肽；2 型糖尿病；骨代謝標志物；GLP-1 類似物

[ 中圖分類號] R587.1 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0091-04

糖尿病是一種臨床常見的代謝性疾病，其發病率逐年增加。研究表明2 型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）患者的骨折風險升高[1-3]。GLP-1類似物作為新型降糖藥物，有以下諸多作用機制：①葡萄糖濃度依賴性的促進胰島素合成和分泌；②促進胰島β 細胞增殖；③抑制胰高血糖素分泌；④抑制攝食中樞；⑤延緩胃排空等。研究[4] 顯示GLP-1 有促進骨形成、抑制骨吸收的作用，因此，該類藥物在T2DM 患者骨質疏松的預防與治療中具有較好的使用前景。度拉糖肽作為超長效GLP-1受體（GLP-1R）激動劑周制劑，由于降低了注射頻次，從而大大提高了患者依從性，越來越被廣大患者接受。有關度拉糖肽對T2DM 患者骨代謝的影響還有待深入研究。本研究旨在探討度拉糖肽對T2DM 患者骨代謝標志物的影響及可能作用機制，從而為臨床實踐中降糖藥物的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市中西醫結合醫院內分泌病科2020 年5 月至2021 年12 月收治的68 例T2DM 患者為研究對象。采用隨機數表法將68 例患者分為對照組（n=34）及治療組（n=34），其中對照組患者中男22 例，女12 例；平均年齡（44.83±3.44）歲；平均病程（3.04±0.93）年。治療組患者中男26 例，女8 例。平均年齡（42.16±4.29）歲；平均病程（2.31±0.96）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究資料收集符合醫學倫理委員會相關規定，所有參加研究的患者均簽署知情同意書。

納入標準：符合T2DM 診斷標準[5]；年齡25 ～ 60 歲。排除標準：1 型糖尿病；妊娠期或哺乳期婦女；伴嚴重臟器損害；伴嚴重感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、精神疾病等。

1.2 方法

1.2.1 基礎治療 對患者進行糖尿病相關教育，指導糖尿病飲食及規律運動。

1.2.2 對照組 對照組予來得時（賽諾菲制藥有限公司，國藥準字 S20201001，規格：3 ml/300 單位/ 支）、門冬胰島素（諾和諾德制藥有限公司，國藥準字S20217012，規格：3 ml/300 單位/ 支）加二甲雙胍緩釋片（廣東賽康制藥廠有限公司，國藥準字 H20178002，規格：0.5 g×60 片/ 盒）聯合降糖，治療12 周。

1.2.3 治療組 在對照組基礎上每周皮下注射1 次度拉糖肽注射液（Vetter Pharma-Fertigung Gmbh & Co.KG，國藥準字 S20190022，規格：1.5 mg ∶ 0.50 ml/ 支），起始劑量為1.50 mg/ 周，治療12 周。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、體重指數（BMI）、空腹C 肽、成骨標志物[ 骨鈣素（OC）、Ⅰ 型膠原羧基端前肽（PINP）]、破骨標志物[β- 膠原降解產物（β-CTX）]，以及不良反應發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數± 標準差（x± s）表示，采用t 檢驗，計數資料用[n（%）] 表示，采用χ2 檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后FBG、HbA1C、空腹C肽及BMI比較

治療前，兩組患者的FBG、HbA1C、空腹C 肽、BMI 比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的FBG、HbA1C、BMI 均較治療前下降，且治療組患者HbA1C 低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），而兩組患者治療后空腹C 肽較前升高，且治療組空腹C 肽高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后骨代謝標志物比較

治療前，兩組患者PINP、OC、β-CTX 水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的PINP、OC 均較治療前升高，但差異無統計學意義（P > 0.05），治療組中PINP 及OC 高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），兩組患者的β-CTX 較治療前下降，但對照組差異無統計學意義（P < 0.05），且治療組β-CTX低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組藥物不良反應發生率比較

對照組主要不良反應有低血糖（1 例）、嘔吐（1 例）、腹瀉（1 例），不良反應總發生率為8.82%（3/34）；治療組主要不良反應有惡心（3 例）、嘔吐（1 例）、頭暈（1 例），不良反應發生率14.71%（5/34），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.567，P=0.452）。

3 討論

T2DM 是一種常見的代謝性疾病，長期高血糖會引起微血管、大血管及神經等多種并發癥，從而導致心血管、腎、眼等臟器功能受損。研究顯示糖尿病患者中骨質疏松合并骨折的風險增加[1-3，6]。骨轉換標志物（BTM）是繼骨密度后出現的新型分子標志物，與骨密度相比，BTM 對機體早期骨量變化的靈敏度更高，且能動態反映骨代謝情況，因此廣泛應用于臨床[7]。BTM 包括骨吸收和骨形成兩類標志物。β-CTX 水平代表了破骨細胞的骨吸收活性[8]。PINP 反映成骨細胞合成骨膠原的能力，可用于評估成骨細胞活力[9]。OC 主要由成熟的成骨細胞、成牙質細胞和增生的軟骨細胞合成，是骨組織中含量最多的非膠原蛋白。臨床上，血清OC 水平反映了成骨細胞功能[10]。

GLP-1 是一種腸促胰素，可葡萄糖濃度依賴性地刺激胰島素分泌，同時還可抑制攝食中樞，增加飽腹感、延緩胃排空、減輕體重、促進胰島β 細胞增殖、抑制β 凋亡等[11]。動物實驗顯示大鼠成骨樣細胞MC3T3-E1 存在GLP-1R，GLP-1 與受體結合后通過糖基磷脂酰肌醇/ 肌醇磷酸多糖（GPI/IPG）信號通路，下調早期成骨分化基因runt 相關轉錄因子2 的表達，上調骨鈣素的表達，提示GLP-1 可能促進成骨細胞的晚期分化[12]。另有研究發現，在大鼠應用GLP-1R 激動劑后，ALP、OC 的表達得以上調，增加骨密度，從而預防骨質疏松的發生[13]。現有的研究結果表明，GLP-1 能抑制骨吸收。GLP-1R 基因敲除（Glp1r-/-）小鼠的破骨細胞數目增多、骨吸收增強，從而出現骨量減少、骨脆性增加[14]。對卵巢切除誘發骨質疏松的老年小鼠注射艾塞那肽后，其β-CTX 水平下降[15]。度拉糖肽是一種長效GLP-1R 激動劑的周制劑，目前廣泛應用于臨床。本課題旨在研究度拉糖肽對T2DM 骨代謝的影響及可能機制。

該研究結果顯示，治療12 周后，兩組患者的FBG、HbAlC、BMI、β-CTX 等指標均較治療前明顯下降，治療組中治療組患者HbA1C、β-CTX 低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。而空腹C肽、PINP、OC 較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。提示度拉糖肽除了降糖、保護胰島功能外，還有利于骨生成，減少骨吸收，對骨代謝有正性調節作用。考慮作用機制考慮如下：①通過控制血糖，從而解除糖毒性，改善胰島功能及骨代謝；②有研究發現GLP-1 通過絲裂原活化蛋白激酶/ 細胞外信號調節激酶（MEK/ERK）和蛋白激酶C（PKC）通路明顯降低PPARγ、CCAAT 增強子結合蛋白β 和脂蛋白脂肪酶的表達，抑制人MSCs 向脂肪細胞分化，并促進成骨細胞生成[16]。度拉糖肽可能通過上述類似的作用途徑改善骨代謝。本研究中，治療組PINP、OC 較治療前升高，但差異無統計學意義（P > 0.05），考慮可能與病例數少、隨訪時間短有關，仍需要更多臨床研究進行探討，以便于更好地服務臨床。

綜上所述，度拉糖肽可改善胰島功能、促進骨形成以及抑制骨吸收，是T2DM 或者合并骨質疏松的T2DM 患者的良好選擇。