肥大細胞在內臟高敏感中作用的研究進展

閆慧　張樹輝　孔凡浩　隋蕙嬬　史寧

[ 關鍵詞] 肥大細胞；內臟高敏感；電針刺激；綜述

[ 中圖分類號] R574 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0063-04

內臟高敏感是指患者的內臟器官對疼痛和其他感覺的閾值降低，引起內臟傳入神經激活增加及相應大腦區域的錯誤激活，導致機體對局部刺激的敏感性增加[1]，臨床上一般通過直腸測壓對內臟的敏感性進行評估，在動物研究中則通過結直腸擴張刺激引發腹壁回撤反射評估內臟敏感性。內臟高敏感的機制分為中樞機制和外周機制。外周機制中，肥大細胞是內臟高敏感發生的關鍵因素之一[2]，肥大細胞活化脫顆粒釋放的炎性介質影響多種信號通路，從而引起感覺信號傳遞異常，引起內臟高敏感的發生。近年來研究表明，電針刺激可以抑制肥大細胞活化和脫顆粒，影響神經- 內分泌調節網絡，干預相關信號通路的信息傳遞，從而改善內臟高敏感。本文就肥大細胞參與內臟高敏感的途徑及電針刺激改善內臟高敏感的機制進行簡要綜述。

1 腸道中肥大細胞

肥大細胞起源于骨髓造血干細胞，在神經- 免疫調節網絡中發揮重要作用[3]。肥大細胞有大量的細胞表面受體，可以直接或間接地與激活劑、病原體、神經遞質、和激素相互作用，參與調節多種生理反應[4]。在胃腸道中，腸肥大細胞主要位于固有層與黏膜下層，90% 的腸肥大細胞位于神經周圍，是腸道的效應細胞。肥大細胞受到刺激會發生脫顆粒反應，釋放細胞因子、蛋白酶、炎癥趨化因子等物質[5]，影響腸神經系統與中樞神經系統之間的信息傳遞，參與內臟高敏感的發生。

2 肥大細胞在內臟高敏感中的作用

在解剖位置上，肥大細胞與感覺神經非常接近，其數目增加及過度活化脫顆粒是內臟高敏感形成的重要基礎。Li 等[6] 通過誘導內臟高敏感大鼠模型，發現其肥大細胞數目增加，脫顆粒明顯，而給予肥大細胞穩定劑之后的模型大鼠內臟高敏感得到改善。Kamphuis 等[7] 用乳果糖給小鼠灌胃，模型小鼠的內臟敏感性增加，其結腸肥大細胞的數量也增加。Xu 等[8] 誘導應激性腸易激綜合征大鼠模型后給予結直腸擴張刺激，模型大鼠內臟敏感性升高，結腸組織中肥大細胞脫顆粒增加。綜上所述，肥大細胞對內臟高敏感的形成具有重要作用。

在腸道中，肥大細胞過度活化脫顆粒，釋放5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、組胺、類胰蛋白酶、前列腺素等物質，激活多種通路，進而引起內臟敏感性增高[9]。5-HT 是肥大細胞脫顆粒釋放的重要遞質，Coelho 等[10] 已經證明了肥大細胞脫顆粒釋放5-HT 參與內臟高敏感的形成。此外，肥大細胞脫顆粒釋放的介質之間相互影響、相互調節。Grabauskas 等[5] 發現肥大細胞分泌的組胺和蛋白酶可以激活環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），使肥大細胞合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）增多，激活背根神經節的前列腺素E2 受體，誘發內臟高敏感，但是其具體機制尚未完全闡明。

3 肥大細胞參與形成內臟高敏感的可能機制

3.1 肥大細胞活化蛋白酶激活受體2（proteaseactivatedreceptor 2，PAR2）/瞬時電位香草酸受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通路

最新的研究表明肥大細胞分泌的類胰蛋白酶、組胺可以通過活化PAR2/TRPV1 通路引發內臟高敏感。類胰蛋白酶裂解并激活PAR2，PAR2 則通過激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）介導TRPV1 磷酸化，降低其開放閾值，引起Ca2+ 內流，脊髓傳入神經興奮性增高，導致腸道敏感性升高[11]。在Li 等[12] 的實驗性研究中，肥大細胞穩定劑、PAR2 拮抗劑及TRPV1 拮抗劑均可以減輕內臟高敏感，進一步驗證了肥大細胞活化脫顆粒觸發PAR2/TRPV1 通路參與內臟高敏感的形成。

3.2 肥大細胞脫顆粒激活神經生長因子（nerve growthfactor，NGF）/原肌球蛋白受體激酶A（tyrosine kinasereceptor，TrkA）/TRPV1通路

TrkA/NGF 通路同樣是內臟高敏感產生的重要機制。TrkA 是NGF 的特異性高親和力受體，能夠介導NGF 產生一系列生物學效應[13]。肥大細胞活化后NGF 釋放增加，直接激活TrkA/TRPV1 通路，促進降鈣素原相關基因肽（calicitonin gene relatedpeptide，CGRP）、P 物質（substance P，SP）等神經內分泌激素分泌，進而引起內臟高敏感的發生[14]。另一方面，NGF 激活肥大細胞上的TrkA 受體后，使肥大細胞脫顆粒釋放過敏介質傳遞至神經末梢，提高初級傳入神經纖維的敏感性[15]。此外，外周感覺神經元中表達的TRPV1 可被NGF 激活，導致Ca2+ 的內流，CGRP 和SP 的局部釋放增加，進一步誘導內臟高敏感的發生[16]。在腸易激綜合征及炎癥性腸病等內臟高敏感模型中，Tan 等[17] 以及Chen 等[14] 均發現模型大鼠結腸組織中活化肥大細胞數目增多，肥大細胞分泌的類胰蛋白酶水平也增多，并且，結腸和背根神經節中NGF、TrkA和TRPV1 的表達同時降低，證明了肥大細胞引起內臟高敏感的機制與NGF/TrkA/TRPV1 外周傳入通路密切相關。

3.3 促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotrophinreleasingfactor，CRF）調節肥大細胞激活促進內臟高敏感的發生

CRF 可以激活腸肥大細胞膜上CRF 受體1 的表達，介導肥大細胞脫顆粒，參與誘導內臟高敏感的發生[18]。Chen 等[19] 通過慢性應激誘導內臟高敏感大鼠模型，發現模型大鼠下丘腦及腸道中CRF 和CRF 受體1 的表達明顯升高，通過電針刺激則能有效降低CRF 和CRF 受體1 的表達，并減少了肥大細胞的活化，從而減輕內臟高敏感。此外，研究發現急性或慢性應激反應可增加中樞神經系統和腸道組織CRF 的表達，與CRF 受體1 相互作用，刺激腸肥大細胞釋放NGF，促進內臟高敏感的產生[20]。

3.4 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核轉錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）通路調節肥大細胞激活促進內臟高敏感的發生

正常生理狀態下，腸肥大細胞與細菌處于免疫耐受狀態，細菌無法與肥大細胞發生相互作用，稱為內毒素耐受[21]。細菌成分LPS 可以直接與肥大細胞上的TLR4 特異性結合，激活核轉錄因子NF-κB，促進TNF-α 等促炎因子的合成和釋放，打破肥大細胞的內毒素耐受，引起內臟高敏感的發生[22]。Tang等[23] 證明了這個觀點，其研究發現TLR4/ 促炎細胞因子信號傳導可以參與調節內臟敏感性。Yang等[2] 通過電針刺激足三里，發現抑制結腸組織肥大細胞中TLR4 表達，可以調節結腸組織中肥大細胞的活化，減少肥大細胞脫顆粒，降低血清中促炎因子的水平，從而減輕內臟的高敏反應。

3.5 其他

真菌抗原通過Dectin-1/SYK 通路誘導肥大細胞脫顆粒。真菌抗原是肥大細胞的激活劑之一[24]，β- 葡聚糖是其中常見的一種[25]，Botschuijver 等[26]研究表明β- 葡聚糖可以促進肥大細胞釋放炎性介質，且β- 葡聚糖可以通過與肥大細胞表面的Dectin-1 受體結合，調節Dectin-1/SYK 通路激活肥大細胞，進一步導致屏障功能破壞及內臟高敏感。此外，雌激素也可以促進肥大細胞脫顆粒[27]，結腸肥大細胞中的G 蛋白偶聯雌激素受體（G-proteincoupledoestrogen receptor，GPER）與雌激素結合后也可以調節肥大細胞脫顆粒水平，進而引起內臟高敏感[28]。

4 肥大細胞在電針刺激改善內臟高敏感的機制

電針刺激是將傳統針灸與電刺激相結合的一種新型治療方法。研究表明，電針刺激具有良好的鎮痛效果，可以通過作用于腦腸軸，抑制腸道免疫激活和調節腸道菌群，改善內臟高敏感[29]。最新研究顯示，電針刺激可以通過抑制肥大細胞活化脫顆粒，進而抑制PAR2/TRPV1 通路[14]、NGF/TrkA/TRPV1 通路[11]的激活以減輕內臟高敏感。此外，電針刺激還可以通過降低CRF 和CRF 受體1 的表達[19]，抑制LPS/TLR4/NF-κB 通路[2] 來減少肥大細胞活化，進而改善內臟高敏感。綜上所述，電針刺激可以干預肥大細胞的激活，影響相關信號通路的信息傳遞從而達到改善內臟高敏感的目的，但是，電針通過干預肥大細胞活化脫顆粒改善內臟高敏感的機制尚未完全明確，仍需要進行更深一步的探索。

5 結語與展望

肥大細胞是內臟高敏感的重要機制之一，肥大細胞活化脫顆粒釋放組胺、類胰蛋白酶、神經生長因子等介質，與腸神經系統相互作用，激活PAR2/TRPV1、NGF/TrkA/TRPV1 等多種通路，在內臟高敏感中起觸發作用。電針刺激可以抑制肥大細胞活化脫顆粒，從而改善內臟高敏感，但是目前對于電針刺激干預肥大細胞相關通路的研究尚少，且大多數研究是動物實驗，對于其臨床療效仍需進一步探索。