腫瘤免疫逃逸相關分子及其機制研究進展

胡先華

[ 關鍵詞] 腫瘤；免疫逃逸；免疫抑制；免疫治療

[ 中圖分類號] R730.5 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0036-04

免疫監視（immune surveillance）是機體對抗外來侵害或自身突變的第一道防線，它可識別和殺傷突變癌細胞，但異常突變細胞卻能通過多種機制逃避機體的免疫監視，并迅速增殖和轉移，稱為腫瘤免疫逃逸（tumor escape）。腫瘤細胞逃避機體的機制如異常表達腫瘤表面抗原，改變細胞表面分子結構或利用Fas/FasL（Fas ligand）系統分泌免疫抑制因子等抑制腫瘤免疫反應等。隨著研究腫瘤免疫逃逸機制的不斷深入，發現免疫細胞與腫瘤免疫逃逸同樣密不可分，如不同種類的活化免疫細胞如自然殺傷（natural killer，NK）細胞、調節性T 細胞（regulatorycells，Treg）、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages，TAM）、髓系抑制細胞（myeloid-derivedsuppressor cell，MDSC）、缺氧誘導因子1（hypoxiainducible factor-1，HIF-1）、B7-H4 同樣參與腫瘤免疫逃逸過程。本文對近年來不同種類的活化免疫細胞參與腫瘤免疫逃逸的研究進展做一綜述。

1 機體抗腫瘤免疫效應

機體抗腫瘤免疫包括特異性免疫和非特異性免疫，特異性免疫包括細胞免疫和體液免疫，其中細胞免疫發揮主導作用。腫瘤可通過產生新抗原，或異常、過度表達抗原，或改變表面分子結構來逃避免疫系統的攻擊，導致腫瘤無法被正常識別和殺傷[1]，腫瘤細胞還可下調或沉默自身的死亡受體Fas 表達量、高表達配體FasL，抑制FasL 信號引起的腫瘤細胞凋亡，達到腫瘤免疫逃逸的目的[2]。非特異性免疫主要有NK、T 細胞、巨噬細胞及多種細胞因子參與。

2 腫瘤免疫逃逸相關分子

2.1 NK細胞

NK 細胞具有廣譜抗腫瘤作用，可直接通過溶細胞作用殺傷腫瘤細胞，不需要識別腫瘤特異性抗原，在腫瘤發展早期就起著重要的免疫監視中作用[3]。研究報道[4]，NK 細胞數量及活性與腫瘤的發展密切相關，如研究發現，在乳腺癌[5] 組織中，NK 細胞的活化性受體DNAM-1CD16、NKG2D、NKp30 的表達減少，抑制性受體NKG2A 表達增加，且相比較外周血，NK 細胞功能損傷程度更大，使得NK 細胞對腫瘤的殺傷作用大大降低。不僅如此，乳腺癌干細胞還能通過下調NK 細胞的激活性配體MICA/MICB的形式，減弱NK 細胞的殺傷作用[6]。研究表明，某些因素可協助腫瘤細胞逃避NK 細胞追殺，如腫瘤細胞誘導分泌轉化生長因子TGF-β（transforminggrowth factor-β，TGF-β），導致活化性受體NKG2D降低，另一方面上調腫瘤壞死因子受體配體GITRL表達水平，從而抑制NK 細胞抗腫瘤活性[7]。此外，研究發現腫瘤細胞能分泌高水平白介素-10（interleukin-10，IL-10），可顯著抑制NK 細胞的細胞毒作用，在食管腺癌及口腔鱗狀細胞癌中，IL-10的表達水平與腫瘤組織中NK 細胞浸潤呈負相關[8]，在乳腺癌腫瘤組織中IL-10 表達水平與患者預后呈正相關，且更易發生淋巴結轉移[9]。NK 細胞的抗腫瘤效應還可通過TGF-β 實現，TGF-β 促進NK 細胞miR-183 表達，進而抑制DAP12 轉錄及翻譯，阻礙NK 細胞激活發揮效應[10]。

2.2 Treg

Treg是一類控制體內自身免疫反應的T 細胞亞群，腫瘤細胞分泌的趨化因子配體22（CCL22）可吸引Treg 表達的趨化因子受體CCR，使Treg 聚集在腫瘤細胞周圍，抑制CD8+T 細胞、NK 細胞、B 細胞和抗原提呈細胞（APC）等細胞的免疫活性[11]。Treg 還分泌免疫抑制細胞因子如TGF-β 和IL-10，選擇性地抑制腫瘤特異性抗原和特異效應T 細胞活化，IL-10 又協助初始T 淋巴細胞分化為Treg，高濃度的TGF-β能促進Treg 的增殖與分化，此種聯合效應相互影響，防止腫瘤遭到破壞，達到腫瘤免疫逃逸的目的。

2.3 TAM

巨噬細胞是機體固有免疫反應的重要組成成分，分M1 型和M2 型。M1 型主要通過高表達主要組織相容性復合物（major histocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ和Ⅱ來實現抗腫瘤反應，M2 型與組織重構、傷口愈合、血管生長相關，可產生輔助型T 細胞（T helper 2 cell，Th2）因子如IL-6、IL-10和TGF-β 發揮促腫瘤作用。TAM 大部分屬于M2類，目前認為，TAM 數量與患者存活率和預后表現呈現一定相關性[12]。TAM 可分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進腫瘤內血管生成，為腫瘤生長提供營養，分泌免疫抑制因子TGF-β、TNF-α、IFN-γ，通過不同路徑抑制T 細胞功能并導致細胞毒性T 細胞凋亡[13]。

2.4 HIF-1

HIF-1 是一種在低氧條件下存在的轉錄調控因子，不僅能調控產生血管內皮生長因子，還能促進內皮細胞增殖，促進新生血管出芽、參與血管生成的全過程[14]。研究證實，缺氧條件下，HIF-1 和VEGF 在腫瘤組織中表達升高，去除HIF-1 的作用后，腫瘤組織新生血管形成能力被顯著抑制。此外，HIF 轉錄因子家族還可介導腫瘤細胞由有氧磷酸化向糖酵解過程轉變，HIF-1 能激活與糖酵解相關的系列靶基因、蛋白表達，從而增強腫瘤細胞糖酵解能量代謝活動[15-16]。HIF-1 還可通過Wnt、Notch、TGF-β 等多條信號傳導通路加速腫瘤上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT），研究顯示，缺氧條件激活HIF-1，Twist、Snail 等EMT 相關轉錄因子進一步激活，導致E-cadherin、ZONA-1、Vimentin、N-cadherin 等表達異常，腫瘤細胞遷移運動能力增加，加快腫瘤浸潤轉移[17]。

2.5 B7-H4分子

T細胞的充分活化是腫瘤免疫機制的關鍵一步，其活化需要抗原遞呈細胞表面的共刺激分子與T 細胞表面相應受體結合作為第二信號，第二信號由B7 家族與其受體CD28 家族相互作用而產生[18]。B7-H4 分子是B7 家族成員之一，在多種腫瘤細胞和組織中高表達，如乳腺癌、結腸癌、肺癌等，卵巢癌中，B7-H4 蛋白陽性表達率達80% 以上，且B7-H4 表達水平與卵巢癌的分型分期及生存率緊密相關[19]。研究證實，腫瘤微環境一些分子可參與B7-H4 的調節表達，如T細胞能誘發巨噬細胞產生IL-6 和IL-10，進而刺激抗原遞呈細胞APCs 表達B7-H4，通過減少T 細胞的增殖，抑制細胞因子產生，減慢細胞周期進程而調控T 細胞免疫應答，幫助腫瘤細胞逃避免疫追擊[20]。

2.6 MDSC

腫瘤可通過分泌相關細胞因子誘導產生MDSC，并分泌趨化因子招募MDSC 聚集于腫瘤周圍，因此腫瘤組織中常伴隨MDSC 高表達[21]。MDSC 能調節各類免疫細胞的功能，抑制免疫細胞激活，如MDSC 可抑制CD4+ 和CD8+ 細胞介導的T 細胞應答反應，通過表達一氧化氮合酶iNOS、活性氧等或通過抑制NK 細胞的細胞毒性來完成此效應。腫瘤組織中MDSC 高表達常伴隨著患者的不良預后以及治療耐受，呈現負相關性，研究顯示MDSC 的數量與患者生存時間密切相關[22]，它能借助低氧環境，通過干擾淋巴細胞遷移并激活Treg，達到促進腫瘤血管生成、腫瘤細胞侵襲與轉移的目的，而在小鼠腫瘤模型中，去除MDSC 可顯著抑制腫瘤的生長也證實了這一觀點[23]。

3 腫瘤微環境

腫瘤微環境除了腫瘤細胞外，還有細胞外基質、免疫細胞和免疫因子[24] 等，腫瘤微環境中免疫效應細胞的失能[25] 和大量免疫抑制性細胞的產生[26] 是腫瘤免疫逃逸的重要原因。腫瘤微環境中聚集了大量免疫抑制性細胞，這些細胞因子相互作用，共同影響了腫瘤免疫的進程。

4 小結

在腫瘤治療過程中，人體的免疫功能越來越受到重視，免疫治療已逐漸成為腫瘤研究與治療的熱點。活化免疫細胞是一把雙刃劍，它既是機體抗腫瘤免疫的主要效應細胞，也能介導腫瘤免疫逃逸。目前已知在腫瘤免疫逃逸過程中，各類免疫活化細胞發揮了重要作用，人們對免疫負向調節途徑PD-1 及其配體PD-L1 通路及CTLA-4 的研究取得重大進展，但針對免疫系統的抗腫瘤策略還取決于更深入的探索，尤其是對所涉及的基因、蛋白質和復合物形成的調控網絡的更深入了解。