顧臻教授團隊提出增效細胞表面工程化PD-L1治療自身免疫性疾病策略

2023年10月31日，浙江大學藥學院、金華研究院、先進藥物遞釋系統全國重點實驗室顧臻教授、俞計成研究員和王金強研究員在《自然·通訊》（Nature Communications）發表了最新研究成果論文“Anin situdual-anchoring strategy for enhanced immobilization of PD-L1 to treat autoimmune diseases”（DOI：10.1038/s41467-023-42725-1）。該研究開發了一種“雙錨定”細胞表面工程化策略，通過結合點擊化學和物理插膜技術延長免疫檢查點抑制劑蛋白程序性死亡配體-1（PD-L1）在目標細胞如胰島β細胞和軟骨細胞膜表面保留時長，從而抑制T淋巴細胞活性。研究結果驗證了在動物模型中該策略可有效緩解自身免疫性疾病如I型糖尿病和類風濕性關節炎的發病率和癥狀。

該策略通過活性氧響應性納米制劑將含有疊氮基團的非天然糖（Ac4ManNAz）遞送至目標組織或細胞處，利用代謝糖工程技術在細胞表面修飾疊氮基團。隨后，將二苯并環辛炔（DBCO）和1，2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺（DSPE）-聚乙二醇（PEG）共修飾的PD-L1輸注體內，利用點擊化學實現對目標細胞的快速特異性標記，同時所修飾的磷脂長鏈也能通過疏水作用嵌入細胞膜中，克服了現有技術無法同時兼顧特異性和長效性的限制。在實現細胞特異性標記的前提下，顯著延長了蛋白在細胞膜表面的滯留時間，從而達到對細胞特異性且長效的修飾目的。

該研究發現，通過減少白細胞浸潤、抑制炎癥因子表達、增加局部調節性T 細胞群體可以調節免疫穩態平衡并增強抗炎反應。非肥胖糖尿病小鼠NOD 模型研究結果表明，通過延長PD-L1 在胰島β 細胞表面修飾的時間，可顯著降低糖尿病發病率。……