馮新華研究員團(tuán)隊(duì)揭示SFPQ 凝聚體阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制腫瘤發(fā)生的機(jī)制

2023 年12 月15 日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院馮新華研究員團(tuán)隊(duì)在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）發(fā)表了題為“Smad4 sequestered in SFPQ condensates prevents TGF-β tumor-suppressive signaling”的研究論文（DOI：10.1016/j.devcel.2023.11.020），報(bào)道RNA 結(jié)合蛋白SFPQ 直接結(jié)合Smad4，通過(guò)相分離抑制Smad4 的轉(zhuǎn)錄活性從而阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)的抑瘤功能。

細(xì)胞內(nèi)大分子可以通過(guò)相分離形成無(wú)膜結(jié)構(gòu)的凝聚體，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、物質(zhì)輸運(yùn)、免疫應(yīng)答等方面扮演重要角色。相分離不僅可以濃縮聚集細(xì)胞內(nèi)的特定大分子從而加速生物化學(xué)反應(yīng)，還可以在時(shí)間和空間上隔斷不同的成分從而負(fù)調(diào)控反應(yīng)進(jìn)程。研究團(tuán)隊(duì)先前工作發(fā)現(xiàn)SFPQ能形成RNA結(jié)合依賴(lài)的相分離。該研究顯示，SFPQ對(duì)TGF-β信號(hào)的調(diào)控并不依賴(lài)于其RNA 結(jié)合能力，而是通過(guò)類(lèi)朊病毒結(jié)構(gòu)域（PrLD）形成液-液相分離，并通過(guò)新型的Smad 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞核內(nèi)將Smad4 選擇性地滯留在凝聚體內(nèi)，導(dǎo)致Smad 復(fù)合物的解離，破壞了Smad4 的轉(zhuǎn)錄活性。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，SFPQ 的高表達(dá)與多種人類(lèi)癌癥（如早期原發(fā)性肝細(xì)胞癌）的發(fā)生密切相關(guān)。不同的肝癌模型證實(shí)了SFPQ 能夠促進(jìn)腫瘤形成，其促癌作用依賴(lài)于相分離活性。因此，該研究揭示了相分離在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的時(shí)空調(diào)控作用，提出了腫瘤細(xì)胞拮抗TGF-β生長(zhǎng)阻滯作用的新機(jī)制，為癌癥的早期診斷和靶向治療提供新的思路。

浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院肖睦副教授、王飛博士研究生為論文第一作者。研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金、國(guó)家重點(diǎn)研究計(jì)劃、浙江省自然科學(xué)基金和中央高校基本科研經(jīng)費(fèi)資助。