李曉明/張巖教授團隊合作破譯大麻素受體選擇性信號轉導機制

2023 年12 月14 日，《細胞》（Cell）在線刊登了浙江大學醫學院李曉明/張巖教授團隊的研究成果“Snapshot of the cannabinoid receptor 1-arrestin complex unravels the biased signaling mechanism”（DOI：10.1016/j.cell.2023.11.017）。該項研究從原子分辨率水平解析了大麻素1 型受體（CB1）的阻遏素信號轉導復合物的精細三維結構，結合細胞水平功能分析闡明了CB1介導阻遏素信號的關鍵結構決定因素以及下游G 蛋白和阻遏素選擇性信號轉導機制，為推動開發精細調控CB1功能信號的合成大麻素奠定基礎，從而在保留大麻治療效果的同時規避其副作用。

大麻類藥物通過作用于人體內G 蛋白偶聯受體（GPCR）家族中的大麻素受體尤其是CB1 發揮抗焦慮、抗抑郁、鎮痛、神經保護等作用。但CB1的激活還會引發藥物成癮、耐受、軀體僵直、代謝紊亂等副作用，這極大地限制了大麻的臨床應用。目前，選擇性信號轉導概念的提出是靶向GPCR 治療領域一種極具前景的藥理學策略。具有偏向性配體可以精確調控GPCR下游信號轉導，分離藥物的治療效果和不良反應，從而達到精準干預疾病的目的。

CB1 的重要生理病理功能由下游Gi/o和阻遏素兩類信號蛋白介導。然而，由于對CB1 和阻遏素信號復合物的結構缺乏認識，人們對CB1 選擇性信號傳導的認知不足，限制了靶向CB1 偏向性藥物的研發。研究人員獲得了3.1 ?（1 ?=10－10m）的CB1 和阻遏素的冷凍電鏡復合物結構。該結構清晰地展示了阻遏素結合狀態下CB1 配體的特殊構象特征，以及與Gi蛋白結合狀態下CB1 構象的顯著差異。相比于Gi蛋白結合狀態，阻遏素結合時CB1 的跨膜結構域6（TM6）發生顯著外移，帶動CB1的“雙撥動開關”（F2003.36和W3566.48）發生重排產生向下的偏轉，使激動劑插入到受體正構口袋更深的位置；……