順鉑聯合方案胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的短期療效及安全性的網狀Meta 分析*

馬麗 吳勇 曾永蕾

（安徽中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科 合肥 230061）

惡性胸腔積液（MPE）作為腫瘤常見的并發癥之一，幾乎可見于所有腫瘤，但其中肺癌合并MPE 最為常見，約占總數的1/3[1]。MPE 的出現往往預示腫瘤已發生擴散或臨床分期較晚，臨床上多采取姑息治療，最終目的在于緩解MPE 引起的呼吸道癥狀，其次兼顧癌細胞浸潤導致MPE 的反復發生，提高患者生活質量，因此局部胸腔灌注化療是目前最為常用的治療手段之一[2]。順鉑是治療MPE 的高頻胸腔注射藥物，大量研究結果顯示：順鉑聯合其他藥物灌注方案優于單純順鉑灌注治療，具有增強療效的優勢[3～7]。但結合現有有關臨床研究及Meta 分析，缺乏各順鉑聯合方案之間的直接比較，無法評價綜合效果較好的方案。因此，本研究基于調整間接比較的網狀Meta 分析方法試圖比較不同順鉑聯合方案之間的療效及安全性差異，為臨床選擇方案提供參考。調整間接比較的特點在于無須直接比較，相對于共同對照措施評價不同干預措施的差異，雖然其結果在理論上說服力不如直接比較，但在缺乏直接比較證據時，仍可采用間接比較選擇出最佳的方案[8]?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型：順鉑聯合方案灌注治療肺癌合并MPE 的療效與安全性的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial,RCT）。研究對象：肺癌診斷標準，參考中華醫學會肺癌臨床診療指南（2019）版[9]，經病理學或細胞學或影像學結合生物標志物檢查診斷為肺癌；MPE 診斷標準，胸腔積液細胞學檢查或胸膜活檢確定惡性細胞，同時符合肺癌診斷及MPE 診斷方可。干預措施：7 種不同順鉑聯合方案胸腔灌注治療，對照組為單純順鉑胸腔灌注治療。結局指標：（1）臨床總有效率。（2）不良反應發生率：胃腸道反應及骨髓抑制。

1.1.2 排除標準 其他腫瘤類型合并MPE 為研究對象的RCT；排除非隨機對照研究、綜述、會議論文、動物實驗等，或者重復發表；研究數據不全或錯誤；研究結果均不符合結局指標；研究總樣本量＜50。

1.2 檢索策略 檢索數據庫PubMed、Embase、Cochrane、中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。檢索時限：2010 年1 月至2020 年12 月。檢索策略采取主題詞+自由詞的方式，主要的檢索詞包括“順鉑”“惡性胸腔積液”“隨機對照”“Pleural Effusion,Malignant” “Cisplatin”“Chemotherapy,Cancer,Regional Perfusion”“Random”等。檢索完成后全部導入EndNote X8 進行文獻管理。

1.3 文獻篩選及數據提取 按照納入和排除標準篩選文獻，由2 名研究人員獨立完成并交換核對，若有歧義則與第3 位研究人員探討后共同決定。數據提取內容包括：研究對象的基線特征、研究設計方法、干預措施、療程、療效標準、結局指標（二分類數據提取發生數）及偏倚風險評價的相關要素。

1.4 文獻質量評價 參照Cochrane4.2 評價標準[10]對納入的RCT 進行偏倚風險評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法選擇、數據的完整性、選擇性報告偏倚、其他偏倚來源。若有歧義，通過共同探討商決。

1.5 統計學分析 二分類變量采用比值比（Odd Ratio,OR）作為效應分析統計量，并計算效應量的95%可信區間（95%CI），OR 值的95%CI 不包含效應線1 表明差異有統計學意義[11]。本研究基于共同對照組（單純順鉑灌注治療）來比較各種順鉑聯合方案的間接比較，無須進行一致性檢驗，采用擬合一致性模型分析，運用Stata15.0 軟件的Mvmeta 及Network 程序包進行統計分析和圖形繪制。繪制圖形包括網絡證據圖（直觀反映各干預措施的關系）、比較-校正漏斗圖（判斷是否存在偏倚及小樣本效應）及優選概率排名曲線（SUCRA）曲線下面積圖（對療效及不良反應發生率進行排序）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索數據庫初步獲得文獻2 748 篇，EndNoteX8 軟件去重后獲文獻914 篇，經標題、摘要初篩及閱讀全文復篩，最終納入31 項RCT，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 最終納入的31 項研究中[12～42]，參與研究人數共計2 350 名，所有研究均報告了組間患者的年齡、性別比較，差異無統計學意義，年齡集中在40～70 歲階段，腫瘤基本類型均為肺癌。有1項研究[22]屬于三臂研究，因其中一個對照組與本研究無關，故舍取為兩臂試驗，其余研究均為兩臂試驗。觀察組包括順鉑聯合恩度、順鉑聯合洛鉑、順鉑聯合欖香烯、順鉑聯合白細胞介素-2、順鉑聯合重組改構人腫瘤壞死因子（rmh-TNF）、順鉑聯合貝伐珠單抗及順鉑聯合香菇多糖7 種干預措施，對照組均為單純順鉑灌注治療。療效評價標準：均采用世界衛生組織（WHO）MPE 療效標準；不良反應標準：3項研究[34～35，37]采用NCI 藥物不良反應標準，9 項研究中[13，17，21，23，26，30，36，38，42]采用WHO 抗腫瘤藥物不良反應標準，其余均未說明。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

續表

2.3 文獻質量評價 所納入的31 項研究采用隨機方法，其中7 項研究采取簡單隨機方法，其中數字表法6 篇[15～17，19，24，39]，計算機隨機1 篇[33]，1 項研究采取按治療期特點進行分層隨機[38]，其余均未闡述隨機序列的產生原則；所有納入研究未提及是否進行分配隱藏；所有研究未說明是否采用盲法，考慮本研究需要一定的臨床操作，可放寬未使用盲法對本研究文獻質量的影響；結果數據完整性評價中，1 項研究報告了1 例因腫瘤進展而死亡的患者，因此被評為“High Risk”[32]；3 項研究可能存在選擇性報告研究結果，被評為“Unclear”[25，27，31]；其他偏倚情況均不詳。偏倚風險評價由RevMan 5.3 軟件生成見圖2。

圖2 風險偏倚評估圖

2.4 臨床總有效率的網狀Meta 分析結果

2.4.1 臨床總有效率的網絡證據圖 所有納入研究報告了臨床總有效率，共涉及7 種順鉑聯合方案與單純順鉑方案的直接比較，其中，順鉑聯合白細胞介素-2 有4 項，順鉑聯合貝伐單抗有6 項，順鉑聯合恩度有8 項，順鉑聯合rmh-TNF 有2 項，順鉑聯合欖香烯有1 項，順鉑聯合洛鉑有1 項，順鉑聯合香菇多糖有9 項，不同順鉑聯合方案胸腔灌注對肺癌合并MPE 有效性的證據網絡見圖3（點越大表明涉及的研究病例數越多，連線越粗表明涉及研究越多）。因此未能未形成閉合環，故采用調整間接比較來評價不同順鉑聯合措施之間的療效差異。

圖3 不同順鉑聯合方案治療肺癌合并MPE 有效性的證據網絡圖

2.4.2 臨床總有效率的比較-校正漏斗圖 21 項研究所代表的節點均分布在虛線可信區間內，并且漏斗圖基本對稱，表明研究存在小樣本研究或發表偏倚的可能性小。見圖4。

圖4 臨床總有效率的比較-校正漏斗圖

2.4.3 臨床總有效率擬合一致性模型的Meta 分析結果 一致性模型允許干預效應在研究間有異質性，基于跨研究間干預措施配對比較異質性相同的假設下，結果表明：7 種不同順鉑聯合灌注治療與單純順鉑灌注治療比較，順鉑聯合白細胞介素-2 方案[OR=4.51，95%CI（2.87，7.09）]、順鉑聯合貝伐單抗方案[OR=3.47，95%CI（2.20，5.48）]、順鉑聯合恩度方案 [OR=3.88，95%CI（2.67，5.64）]、順鉑聯合rmh-TNF 方案[OR=9.54，95%CI（3.52，25.85）]、順鉑聯合欖香烯方案[OR=5.81，95%CI（1.69，20.04）]、順鉑聯合洛鉑方案[OR=3.73，95%CI（1.18，11.83）]、順鉑聯合香菇多糖方案[OR=3.41，95%CI（2.42，5.48）]均明顯優于單純順鉑灌注方案，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。而不同順鉑聯合灌注方案治療間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見圖5。

圖5 總有效率擬合一致性模型Meta 分析結果（OR 與95%CI）

2.4.4 臨床總有效率的排序結果 根據SUCRA 曲線下面積占比預測不同治療方案的療效排序見圖6。不同治療措施可能的排序結果為：順鉑+rmh-TNF（57.6%）＞順鉑+洛鉑（17.0%）＞順鉑+欖香烯（12.8%）＞順鉑+恩度（6.5%）＞順鉑+香菇多糖（3.5%）＞順鉑+白細胞介素-2（2.5%）＞順鉑+貝伐珠單抗（0.2%）＞單純順鉑灌注。從排序中可看出順鉑聯合治療均優于單純順鉑灌注治療，順鉑聯合rmh-TNF 方案為總有效率最佳的治療方法。

圖6 不同治療措施有效性SUCRA 曲線下面積圖

2.5 消化道反應發生率的網狀Meta 分析結果

2.5.1 消化道反應發生率的網絡證據圖 24 項研究報告了消化道不良反應的發生情況，涉及6 種順鉑聯合灌注方案，其中順鉑聯合白細胞介素-2 方案有3 項，順鉑聯合貝伐單抗方案有3 項，順鉑聯合恩度有7 項，順鉑聯合rmh-TNF 有2 項，順鉑聯合欖香烯方案有1 項，順鉑聯合香菇多糖有8 項。見圖7。

圖7 消化道反應發生率的網狀證據圖

2.5.2 胃腸道反應發生率的比較-校正漏斗圖 從比較-校正漏斗圖可看出：漏斗圖基本對稱，節點絕大多數分布在漏斗圖的中部，表明研究存在小樣本研究或發表偏倚的可能性小。見圖8。

圖8 胃腸道反應發生率-比較校正漏斗圖

2.5.3 胃腸道反應發生率的擬合一致性模型下Meta 分析結果 基于跨研究間干預措施配對比較異質性相同的假設下，胃腸道反應發生率的擬合一致性檢驗結果提示：6 種順鉑聯合方案與單純順鉑方案灌注治療比較，唯有欖香烯聯合順鉑灌注方案胃腸道發生率明顯降低，其OR（95%CI）=0.24（0.08，0.76），差異有統計學意義（P＜0.05），其余順鉑聯合灌注方案與單純順鉑方案比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。6 種順鉑聯合干預措施比較結果顯示：順鉑+欖香烯與順鉑聯合香菇多糖、順鉑聯合恩度、順鉑聯合白細胞介素-2 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI 分別為：[OR（95%CI）=0.31（0.11，0.90）]、[OR（95%CI）=0.28（0.10，0.81）]、[OR（95%CI）=0.27（0.10，0.73）]，其余交叉比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見圖9。結合SUCRA 曲線下面積的結果提示：胃腸道反應發生率從低向高的排序結果是順鉑+欖香烯＞順鉑+貝伐單抗＞順鉑+rmh-TNF＞順鉑+香菇多糖＞順鉑+恩度＞單純順鉑灌注＞順鉑+白細胞介素-2。見表2。

表2 綜合排序表

圖9 消化道反應發生率的網狀Meta 分析結果（OR 與95%CI）

2.6 骨髓抑制發生率的網狀Meta 分析

2.6.1 骨髓抑制發生率的網絡證據圖 共計20 項研究報告了骨髓抑制不良反應的發生情況，涉及5種順鉑聯合方案，其中順鉑聯合白細胞介素-2 有2項，順鉑聯合貝伐單抗有3 項，順鉑聯合恩度有6項，順鉑聯合欖香烯有1 項，順鉑聯合香菇多糖有8項，具體網絡證據圖。見圖10。

圖10 骨髓抑制發生率的網絡證據圖

2.6.2 骨髓抑制發生率的比較-校正漏斗圖 研究所代表的節點分布沿X=0 軸對稱分布，僅個別節點位于漏斗圖下部，結果表明存在小樣本研究或發表偏倚的可能性小。見圖11。

圖11 骨髓抑制發生率的比較-校正漏斗圖

2.6.3 骨髓抑制發生率擬合一致性模型下Meta 分析結果 基于跨研究間干預措施配對比較異質性相同的假設下，其擬合一致性檢驗結果表明：與單純順鉑灌注比較，僅欖香烯聯合順鉑灌注治療胃腸道發生率降低，差異有統計學意義（P＜0.05），其OR（95%CI）=0.24（0.09，0.65），其他順鉑聯合灌注方案與單純順鉑之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。5 種順鉑聯合干預措施比較結果顯示：順鉑聯合欖香烯與順鉑聯合香菇多糖、順鉑聯合恩度比較，差異有統計學意義（P＜0.05），OR 值及95%CI 分別為：[OR（95%CI）=0.31（0.10，0.93）]、[OR（95%CI）=0.27（0.09，0.08）]，其余順鉑聯合方案之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見圖12。結合SUCRA 曲線下面積的結果顯示：骨髓抑制發生率從低向高的排序結果是順鉑+欖香烯＞順鉑+貝伐單抗＞順鉑+香菇多糖＞順鉑+恩度＞順鉑+白細胞介素-2＞單純順鉑灌注。見表2。

圖12 消化道反應發生率的網狀Meta 分析結果（OR 值與95%CI）

2.7 綜合排序 不同順鉑聯合方案灌注治療肺癌合并MPE 在臨床總有效率、胃腸道反應發生率及骨髓抑制發生率的排序結果，可見：無一項治療措施兼備有效率最高、不良反應率最低，順鉑聯合rmh-TNF方案效率最佳，但缺乏不良反應發生率數據的比較，因此順鉑聯合欖香烯灌注治療可能是總體最佳的方案。見表2。

3 討論

在MPE 診斷與治療專家共識2014 版中指出，肺癌合并MPE 的治療，主要包括：胸腔穿刺、胸腔置管引流、胸膜固定術及胸腔內藥物治療等方式[43]，其中胸腔內藥物治療在臨床上常聯合胸腔穿刺、胸腔固定術等其他方式進行，現以鉑類為首的胸腔注射藥物廣泛應用于臨床，其中順鉑常聯合硬化劑、生物反應調節劑等使用，但具體方案的選擇無明確指南。就現有研究對7 種常用順鉑聯合方案灌注治療肺癌合并MPE 的短期療效及安全性進行網狀Meta 分析，結果顯示：納入31 項符合診斷標準的RCT，7 種不同順鉑聯合灌注方案與單純順鉑灌注治療相比，差異均有統計學意義（P＜0.05），各順鉑聯合方案之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。短期療效排序結果為：順鉑聯合rmh-TNF 最佳，其次分別是順鉑聯合洛鉑、順鉑聯合欖香烯、順鉑聯合恩度、順鉑聯合香菇多糖、順鉑聯合白細胞介素-2、順鉑聯合貝伐珠單抗、單純順鉑灌注。

上述灌注方案治療的同時，伴隨的不良反應有消化道反應（惡心、嘔吐）、骨髓抑制、發熱、胸痛、肝腎功能受損等，考慮發熱多為一過性以及胸痛的發生可能摻雜臨床操作規范等因素，因此未納入本研究的結局指標，另外肝腎功能損害報告數量較少，亦未納入結局指標，因此主要評估消化道反應及骨髓抑制發生情況。消化道反應發生率涉及6 種不同順鉑聯合灌注方案，消化道反應安全性排序為：順鉑聯合欖香烯最佳，其次是順鉑聯合香菇多糖、順鉑聯合恩度、順鉑聯合白細胞介素-2。骨髓抑制發生率方面，涉及5 種不同順鉑聯合方案，順鉑聯合欖香烯安全性最佳。在綜合總有效率、消化道反應發生率及骨髓抑制發生率情況，順鉑聯合rmh-TNF 方案有效率最佳，但無安全性的比較，因此可考慮有效率第2 順位、不良反應率最低的順鉑聯合欖香烯方案為最佳治療方案，具體還應從臨床實際出發。

此外，本研究還存在一定的局限性，主要體現在以下方面：（1）幾項干預措施的研究數量過少，缺少代表性，影響實際排序結果表；（2）綜合評價文獻質量一般，大部分研究均未說明具體隨機方法，有無盲法使用，少數可能存在結局指標不完整性，影響結果的可靠性；（3）研究設計上，無順鉑聯合方案之間的直接比較，無法形成閉合環，只能采取調整間比較的方式，影響研究結果的精確性和穩定性；（4）部分研究未說明不良反應的評價標準，對不良反應發生率的真實性造成一定影響。綜上所述，順鉑聯合rmh-TNF 胸腔灌注治療肺癌合并MPE 在短期療效上占明顯優勢，順鉑聯合欖香烯方案在降低消化道反應及骨髓抑制發生率更佳，綜合安全性及有效性初步推斷：順鉑聯合欖香烯灌注治療可能是最佳方案，仍需多中心大樣本的隨機對照試驗加以驗證。臨床上應根據具體情況選擇合適的方案。