維A酸聯合塞來昔布治療口腔白斑有效性和安全性的Meta分析

李德強,林麗精,張 敏

(廈門醫學院附屬口腔醫院藥劑科,福建 廈門 361008)

口腔白斑是發生在口腔黏膜上不能清除的白色病損,通過現有的臨床和組織病理學方法無法診斷為其他已定義的損害,被認為是癌前病變或屬于潛在的惡性疾病[1]。上皮異常增生是口腔白斑的主要病理表現,好發于中老年患者。流行病學調查顯示患有口腔白斑者,口腔癌的患病率比正常人群約高8～10倍[2]。目前,口腔白斑的治療以及防止其癌變是各國口腔醫學人士共同關注的一個熱點[3]。

口腔白斑的臨床治療常以維生素E、維生素A及非甾體類解熱鎮痛抗炎藥等為主,但臨床治療效果不佳,不能有效緩解的病情。近年來有研究表明,維A酸類藥物對口腔癌的發生良好的預防效果[4],維A酸是維生素A在體內代謝的中間體,藥理作用主要是影響骨的生長和上皮代謝,具有調節上皮細胞分裂和更新的作用,對于防止上皮細胞過度角化及促進角質層脫落也有明顯的促進作用,現在有部分研究報道了維A酸聯合塞來昔布、維生素A及維生素E治療口腔白斑的療效,本研究利用Meta分析的方法,對以上治療方案的有效性和安全性進行系統評價,為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

中文、英文的隨機對照試驗(RCT),是否采用分配隱藏及盲法不限。

1.1.2 研究對象

根據臨床表現或病理學診斷為口腔白斑的患者,其年齡、性別或種族不限。

1.1.3 干預措施

試驗組:維A酸+塞來昔布+維生素A+維生素E,是否伴局部或輔助用藥不限;對照組:塞來昔布+維生素A+維生素E,維A酸劑型、用藥劑量不限。

1.1.4 結局指標

主要結局指標:臨床有效率,顯效:治療后口腔癥狀消失或有明顯改善,白斑面積減少>60%;有效:口腔癥狀有所改善,白斑面積減少30%～60%;無效:口腔癥狀未見改善甚至加重,白斑面積減少<30%。臨床有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。次要結局指標:不良反應發生率、免疫指標、用藥時間、癥狀消失時間、白斑數量、白斑最大徑和1年癌變率。

1.1.5 排除標準

①重復發表的文獻;②非隨機對照試驗;③未報道結局指標的文獻;④結局指標判斷標準不同、研究所需數據無法從文獻中獲取或所需數據無法轉化利用的。

1.2 文獻檢索策略

中文文獻檢索中國知網、CBM、萬方數據和維普數據庫,英文文獻檢索PubMed、The Cochrane Library、 Web of Science,搜集維A酸聯合塞來昔布治療口腔白斑的RCT,文獻檢索的時間段均為數據庫建立至 2021年12月。使用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索,英文檢索詞為:Tretinoin、Retinoic Acid、Etretinate、Isotretinoin、Acitretin、13-cis-Retinoic Acid、Etretin、Isoetretin、Fenretinide、Vitamin A Acid 、Celecoxib、Leukoplakia、Keratosis;中文檢索詞為:維A酸、維甲酸、維生素A酸、視黃酸、維他命A酸、維胺酸、迪維、塞來昔布、口腔白斑。以PubMed為例,其具體檢索策略(見框1)。

所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:中國知網(n=48)、CBM(n=35)、萬方數據(n=32)和維普(n=11)、PubMed(n=77)、Web of Science(n=41)、The Cochrane Library(n=18)。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由2名研究人員獨立閱讀文獻的題目和摘要,根據納入和排除標準篩選出可能納入本次研究的文獻,進行全文閱讀,最終篩選確定納入本次研究的文獻。如果遇到分歧則通過討論解決或請第三方裁決。使用設計好的數據提取表從各文獻中提取數據。提取內容:①基本信息(研究題目、第一作者及發表時間等);②研究方法及質量評價指標;③試驗組與對照組的基本情況(例數、性別、年齡等);④干預措施(給藥途徑、劑量、劑型、療程);⑤各項結局指標。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[5]對納入的研究的質量進行評價。

1.4 統計分析

Meta分析軟件為Revman 5.4.1。優勢比(Odds Ratio,OR)作為計數數據的效應量,均數差(Mean Difference,MD)作為計量數據的效應量,各效應量置信區間95%CI。納入研究之間的異質性使用χ2檢驗進行分析,檢驗水平α=0.1,同時結合I2值判斷異質性的大小。各研究結果間具有良好的同質性的判斷標準為(P>0.1,I2<50%),采用固定效應模型(Fixed Effects Model)進行分析;研究結果之間存在統計學異質性的判斷標準為(P≤ 0.1和/或I2≥ 50%),存在異質性則進一步分析其異質性來源,如未能發現明顯的臨床異質性來源,選擇隨機效應模型(Random Effects Model)進行分析,如果能發現明顯的臨床異質性,則選擇亞組分析、描述性分析或敏感性分析等方式處理。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出相關文獻 262篇,按照納入和排除標準篩選后,最終納入7個RCT[6-12]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的7個研究[6-12]均為中文文獻,共納入患者689例,實驗組344例,對照組345例,有2個研究[8,12]實驗組使用維A酸片治療,其余5個研究[6,7,9-11]實驗組使用維A酸乳膏局部治療。納入的7個研究[6-12]的基本情況見表1,質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率

共有7個研究[6-12]比較了治療后的臨床有效率。5個研究[6,7,9-11]實驗組使用維A酸乳膏局部治療,2個研究[8,12]實驗組使用維A酸片全身治療,因給藥途徑不同進行亞組分析。維A酸局部治療亞組,經異質性檢驗(Ⅰ2=0%,P=0.96),采用Fixed Effects Model進行Meta分析,結果顯示:維A酸治療組臨床有效率高于對照組,差異有統計學意義[OR=5.75,95%CI(2.97,11.11),P<0.00001];維A酸全身治療亞組,經異質性檢驗(Ⅰ2=0%,P=0.54),采用Fixed Effects Model進行Meta分析,結果顯示:維A酸治療組臨床有效率高于對照組,差異有統計學意義[OR=7.16,95%CI(2.36,21.71),P=0.0005];將兩亞組合并分析,經異質性檢驗,各研究結果間同質性良好(Ⅰ2=0%,P=0.98),采用Fixed Effects Model進行Meta分析,結果顯示:維A酸治療組治療口腔白斑的臨床有效率高于對照組,差異有統計學意義[OR=6.11,95%CI(3.47,10.76),P<0.00001]。(見圖2)

2.3.2 次要結局指標

2.3.2.1 不良反應發生率

共有2個研究[8,9]比較了治療后不良反應的發生率。維A酸治療組96例患者中11例出現不良反應,發生率為11.46%,對照組96例患者中16 例出現不良反應,發生率為16.67%。但各研究結果之間存在明顯的統計學異質性(P=0.02,Ⅰ2=82%),其異質性來源為干預措施不同,研究[8]為維A酸片全身給藥,研究[9]為維A酸乳膏局部給藥,因存在明顯的異質性,進行描述性分析,研究[8]維A酸治療組52例患者9例出現不良反應(17.31%),對照組52例患者6例出現不良反應(11.54%),維A酸治療組不良反應率發生高于對照組,但差異沒有統計學意義(P>0.05),研究[9]維A酸治療組44例患者2例出現不良反應(4.55%),對照組44例患者10例出現不良反應(22.73%),維A酸治療組不良反應發生率低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

圖2 臨床有效率的 Meta 分析

2.3.2.2 1 年癌變率

共有2個研究[10,11]比較了治療后的1年癌變率。維A酸治療組110例患者中0例發生癌變,癌變率為0.00%,維A酸治療組110例患者中5例發生癌變,癌變率為4.54%。Mate分析結果顯示(P=0.89,I2=0%,采用固定效應模型),對照組的1年癌變率高于維A酸治療組,但差異無統計學意義[OR=0.16,95%CI (0.02,1.34),P=0.09](見圖3)。

圖3 1年癌變率的Meta分析

2.3.2.3 對免疫球蛋白影響

共有2個研究[8,12]比較了治療后對免疫球蛋白IgM、IgG的影響。對IgM的影響,Meta分析結果顯示(P=0.16,I2=50%,采用隨機效應模型):維A酸治療組IgM水平低于對照組,差異有統計學意義[MD=0.37,95%CI(-0.52,-0.21),P<0.00001];對IgG的影響,Meta分析結果顯示(P=0.88,I2=0%,采用固定效應模型):維A酸治療組IgG水平高于對照組,差異均有統計學意義[MD=2.72,95%CI(2.01,3.43),P<0.00001](見圖4、圖5)。

圖4 IgM的Meta分析

圖5 IgG的Meta分析

2.3.2.4 用藥時間

共有2個研究[7,9]比較了治療的用藥時間。Meta分析結果顯示(P=1.00,I2=0%,采用固定效應模型):維A酸治療組的用藥時間比對照組更短,且差異有統計學意義 [MD=-6.45,95%CI(-8.18, -4.72),P<0.00001](見圖6)。

圖6 用藥時間的Meta分析

2.3.2.5 癥狀消失時間

共有3個研究[7,9,11]比較了治療后的癥狀消失時間。Meta分析結果顯示(P=0.51,I2=0%,采用固定效應模型):維A酸治療組的癥狀消失時間比對照組更短,且差異有統計學意義[MD=-8.96,95%CI(-10.35, -7.57),P<0.00001](見圖7)。

圖7 癥狀消失時間的Meta分析

2.3.2.6 白斑最大徑

共有2個研究[8,12]比較了治療后的白斑最大徑。Meta分析結果顯示(P=0.003,I2=88%,采用隨機效應模型):維A酸治療組的白斑最大徑比對照組小,且差異有統計學意義[MD=-1.55,95%CI(-2.07, 1.03),P<0.00001]。(見圖8)

圖8 白斑最大徑的Meta分析

2.3.2.7 白斑數量

共有2個研究[8,12]比較了治療后的白斑數量。Meta分析結果顯示(P<0.04,I2=94%,采用隨機效應模型):維A酸治療組的白斑數量比對照組少,且差異有統計學意義[MD=-1.18,95%CI(-1.17,- 0.65),P<0.00001](見圖9)。

圖9 白斑數量的Meta分析

3 討論

口腔白斑的病因與長期局部刺激以及全身因素有關,至今仍有部分的口腔白斑患者未能找到明顯的病因[1]。目前認為局部刺激因素,是口腔白斑的重要發病因素。流行病學調查顯示,口腔白斑的發病與吸煙關系密切,吸煙史長、吸煙量大患病率越高;其他與白斑發病有關的局部刺激因素為食用過燙或辛辣食物、飲酒、嚼檳榔等;全身因素則為微循環障礙、微量元素缺乏、遺傳因素等[13]。維A酸治療口腔白斑的藥理作用為促進上皮細胞增生、分化及較明顯的角質溶解等代謝作用防止上皮過度角化,但全身用藥易發生藥物不良反應,臨床上多建議低濃度的維A酸局部用藥。研究表明使用低濃度的維A酸(0.1%～0.3%)治療,具有良好的近期療效及一定遠期療效[14]。

塞來昔布為一種選擇性的環氧合酶-2抑制劑(COX-2抑制劑),近些年來在臨床上常用于治療口腔白斑。研究表明,在口腔鱗癌組織中COX-2明顯高于正常黏膜組織與炎癥組織,且鱗癌分化程度的越低而COX-2越高,說明口腔鱗癌的發生、發展與COX-2有關[15]。Feng L等[16]研究了塞來昔布對早期口腔癌的預防效果,結果顯示塞來昔布能延緩早期病損的異常增生,可有效地延遲腫瘤生長,證明塞來昔布有可能成為預防口腔腫瘤的新藥。

通過對納入的7個研究的觀察指標進行Meta分析顯示,試驗組患者治療后臨床有效率、用藥時間、白斑最大徑、白斑數量均優于對照組,差異均有統計學意義,表明實驗組治療口腔白斑的療效優于對照組;2個研究[8,12]使用維A酸片進行全身給藥治療,治療后免疫球蛋白IgM顯著低于對照組、IgG顯著高于對照組,差異均有統計學意義,結果表明口腔白斑患者使用維A酸全身治療,可提高機體免疫功能。有研究報道,免疫功能低下的人群,口腔白斑的患病率比正常人群高約3～5倍,其發生癌變也與機體免疫功能低下有密切關系[17],因此免疫功能的提高也有助于提高口腔白斑的臨床治療效果;兩個研究[8,9]觀察了治療后的不良反應發生率,研究[8]使維A酸片全身治療,實驗組的不良反應發生率比對照組高,但差異沒有統計學意義,研究[9]為使用維A酸乳膏進行局部治療,實驗組的不良反應發生率低于對照組,差異有統計學意義,提示全身用藥的不良反應發生率較局部用藥高,但總體的用藥安全性較好。1年癌變率對照組高于實驗組,但差異無統計學意義,對癌變率的影響,還需要更長期的觀察。

綜上所述,維A酸聯合塞來昔布治療口腔白斑,可提高治療效果,有效緩解臨床癥狀,縮短用藥時間,改善免疫功能,安全性良好,但對于降低近期癌變率效果不明顯。

本研究的局限性:①納入的RCT質量評價偏低;②只有部分RCT報告了隨機分組方法,可能存在選擇偏倚;③部分RCT因用藥的劑量或劑型不同,未對受試者施盲而存在偏倚;④納入的RCT均為國內文獻,未檢索到國外相關的RCT,以上因素對結論的真實性和可靠性都會有影響,因此我們應該慎重對待以上結論,期待日后有更多高質量、大樣本的雙盲隨機對照研究進一步加以驗證。