中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、細(xì)胞角蛋白19 片段及人附睪蛋白4 檢測在子宮內(nèi)膜癌診斷中的應(yīng)用

麥冰芳，李苗，李仁河，鄧清華，杜澤彬（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東湛江 524000）

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖器內(nèi)的一種常見惡性腫瘤。近年，我國子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年上升，并呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢[1-2]。子宮內(nèi)膜癌的早期癥狀及典型體征并不明顯，只有少數(shù)患者出現(xiàn)陰道排液和出血癥狀。晚期子宮內(nèi)膜癌患者生存期和預(yù)后均不佳[3]。手術(shù)、放射治療是子宮內(nèi)膜癌的有效治療手段，且早期的診斷和治療往往具有較好的預(yù)后[4]，因此，有效的指標(biāo)檢測對診斷、治療子宮內(nèi)膜癌具有積極意義。血清腫瘤標(biāo)記物的檢測已成為當(dāng)前腫瘤臨床研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）及人附睪蛋白4（HE4）在惡性腫瘤的篩查和輔助診斷中具有重要作用。本研究探討了血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 檢測在子宮內(nèi)膜癌診斷中的臨床價(jià)值，為子宮內(nèi)膜癌的篩查和診斷提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年12 月在廣東醫(yī)科附屬第二醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療并有明確子宮內(nèi)膜活體組織病理學(xué)檢查診斷的52 例子宮內(nèi)膜癌患者作為子宮內(nèi)膜癌組，另選取同期收治的50 例子宮良性病變患者作為子宮良性病變組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮內(nèi)膜癌組患者符合國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）中子宮內(nèi)膜癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)手術(shù)病理結(jié)果證實(shí)；（2）子宮良性病變組患者符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中子宮良性病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；（3）臨床資料完整；（4）近6 個(gè)月內(nèi)未使用任何激素治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在腫瘤病史、器官功能損害；（2）嚴(yán)重的體液失衡或代謝失調(diào)；（3）住院前曾接受過相關(guān)治療；（4）存在精神障礙、意識(shí)障礙不能正常交流者；（5）合并嚴(yán)重感染性疾病者；（6）伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。子宮內(nèi)膜癌組患者年齡41～65 歲，平均（52.1±5.7）歲；平均身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（20.09±1.32）kg/m2；月經(jīng)情況：絕經(jīng)31 例，未絕經(jīng)21 例；FIGO 分期：I 期26例，Ⅱ期16 例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期3 例；分化程度：低分化25 例，中分化17 例，高分化10 例。子宮良性病變組患者年齡39～68 歲，平均（53.5±5.1）歲；平均BMI（21.48±1.55）kg/m2；月經(jīng)情況：絕經(jīng)34 例，未絕經(jīng)16例；疾病類型：子宮內(nèi)膜息肉28 例，子宮內(nèi)膜增生過長8 例，更年期功能失調(diào)性子宮出血14 例。兩組患者年齡、BMI、月經(jīng)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 血清檢測方法

抽取所有患者早晨空腹靜脈血4 mL，放置2 h，3 000 r/min 離心10 min，取上層血清于-20 ℃冰箱冷藏備用。采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀（日本西斯美康全，XT-4000i）檢測NLR 值；采用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立，7600 型）及配套試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清NLR、HE4 水平；采用放射免疫分析法檢測血清CYFRA21-1 水平。所有的檢查均嚴(yán)格按照有關(guān)的操作規(guī)程進(jìn)行，手術(shù)切除的組織標(biāo)本在醫(yī)院病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行病理檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x-±s表示，采用t檢驗(yàn)。以子宮內(nèi)膜活體組織病理學(xué)檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)，受試者工作特征（ROC）曲線分析血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 水平

子宮內(nèi)膜癌組血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 水平均高于子宮良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

表1 兩組患者血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 水平的比較（）

表1 兩組患者血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 水平的比較（）

與子宮良性病變組比較均P<0.01

2.2 血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能

血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 聯(lián)合檢測子宮內(nèi)膜癌的診斷效能最高，其次為NLR，見表2、圖1。

表2 血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 檢測對子宮內(nèi)膜癌的 診斷效能

圖1 血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 檢測對子宮內(nèi)膜癌的 診斷效能

3 討論

近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化趨勢，約25% 患者發(fā)生在絕經(jīng)前，40 歲以下的婦女占3%～ 14%[7-8]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌對其診斷、治療及預(yù)后至關(guān)重要。以往子宮內(nèi)膜癌的診斷通常采用宮腔鏡檢查、診斷性刮宮以及病理活檢等手段，但上述操作均屬有創(chuàng)侵入，且操作復(fù)雜，易導(dǎo)致盆腔感染[9]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，血液學(xué)檢查方法在疾病診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，可以通過一種或幾種不同的血清因子進(jìn)行疾病的篩查，對疾病的診斷和鑒別起到較好的作用。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌組血清NLR、CYFRA 21-1 及HE4 水平均高于子宮良性病變組，提示血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 水平對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展有一定的預(yù)測作用，對鑒別診斷子宮內(nèi)膜疾病具有指導(dǎo)意義。傳統(tǒng)的免疫學(xué)理論中，炎性因子對機(jī)體的防御和免疫調(diào)節(jié)具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，對機(jī)體的穩(wěn)定有一定的影響[10]。淋巴細(xì)胞是人體免疫防御的重要組成部分，其主要作用是抑制腫瘤的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。淋巴細(xì)胞減少會(huì)影響機(jī)體的免疫功能，中性粒細(xì)胞增加則會(huì)抑制T 淋巴細(xì)胞活化[11]。目前已有研究顯示，NLR 在生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中可能起到預(yù)測作用，該指標(biāo)在子宮內(nèi)膜癌患者中呈高表達(dá)[12]。本研究中子宮內(nèi)膜癌組患者血清NLR 水平顯著高于子宮良性病變組，證實(shí)該項(xiàng)指標(biāo)對子宮內(nèi)膜癌診斷的重要性。CYFRA21-1 是分子量約為40 kDa 的細(xì)胞角蛋白，主要分布在組織表面，如層狀、鱗狀上皮。王群拴等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體正常情況下，體內(nèi)CYFRA21-1含量較低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)，細(xì)胞的角質(zhì)降解速度加快，CYFRA21-1 水平明顯增高。本研究結(jié)果與其相符。齊曼等[14]研究也顯示，晚期子宮內(nèi)膜癌患者血清CYFRA21-1 水平較高，經(jīng)化療聯(lián)合中藥治療后，血清CYFRA21-1 水平顯著降低，進(jìn)一步證實(shí)了子宮內(nèi)膜癌患者血清CYFRA21-1 處于高水平狀態(tài)，這為子宮內(nèi)膜癌患者診斷提供了依據(jù)。HE4 是一種新型腫瘤標(biāo)記物，其在卵巢上皮癌、子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，與癌細(xì)胞的生長、粘附、增殖、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[15]。滕士階等[16]研究顯示，相較于健康人群，子宮內(nèi)膜癌患者在手術(shù)治療前的血清HE4 水平較高，經(jīng)手術(shù)治療后6 個(gè)月，該水平與健康人無差異。因此在臨床上，HE4 檢測對早期子宮內(nèi)膜癌有較好的診斷價(jià)值，可為早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌提供有效的輔助診斷，也可作為一種預(yù)后指標(biāo)，用以監(jiān)控治療及早期復(fù)發(fā)。本研究ROC 曲線分析顯示，血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 聯(lián)合檢測可有效提高子宮內(nèi)膜癌診斷的敏感度和特異度，因此在實(shí)際工作中可通過聯(lián)合檢測及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變患者，早期診斷并評估病情，及時(shí)予以干預(yù)，以減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，血清NLR、CYFRA21-1 及HE4 在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)水平較高，在子宮內(nèi)膜癌的診斷中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，聯(lián)合檢測時(shí)診斷效能最高。