注射用益氣復脈治療心力衰竭的系統評價再評價

方路敏，王銀翠，張 成，左志恒，湯立蓉，和春芳

（1. 云南中醫藥大學第一臨床醫學院，云南 昆明 650011；2. 云南省中醫醫院老年病中心，云南 昆明 650021）

心力衰竭是因心臟結構或功能改變致使心輸出量減少或心內壓增高，引起機體循環淤血、組織灌注不足的一組臨床綜合征。常表現為呼吸困難、乏力、水腫等癥狀[1]。是各種心血管疾病的臨床終末期階段。中醫藥被廣泛用于心力衰竭的治療[2]，其中，中成藥發揮著重要作用，除參松養心膠囊、心寶丸、芪藶強心膠囊、補益強心片、芪參益氣滴丸等口服制劑外，還有黃芪注射液、心脈隆注射液及注射用益氣復脈等多種靜脈注射制劑[3]。注射用益氣復脈化裁于生脈散，由紅參、五味子、麥冬提純制成，具有益氣復脈、養陰生津的作用，治療心力衰竭（氣陰兩虛證）具有良好療效[2，4]。目前有大量關于注射液益氣復脈治療HF 的臨床報道文獻，并有一定數量的SR/Meta 分析發表，但證據質量不一，對SR/Meta 分析證據的可靠性產生影響，故現通過對納入研究的報告質量、方法學質量和證據質量分級進行評價，為臨床實踐提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：注射用益氣復脈治療HF 隨機對照試驗的SR/Meta 分析；②研究對象：參照相關診斷標準，西醫診斷為心力衰竭，中醫證型為氣陰兩虛證；③干預措施：對照組使用利尿劑、RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑等西醫常規治療，試驗組在對照組基礎上聯合注射用益氣復脈；④結局指標：臨床有效率、射血分數（EF）、B 型鈉尿肽（BNP）、N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心功能療效、6 min 步行（6WMT）、生活質量評分（MLHFQ）、不良反應等；⑤僅為中、英文文獻。

1.2 排除標準 ①不符合納入標準；②文獻不能獲取原文、數據不全、重復發表；③會議論文、網狀Meta分析等。

1.3 文獻檢索策略 檢索時間自建庫至2022 年6月，從維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Date）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane、Embase、Medline 等8 個中英文數據庫進行檢索；中文數據庫采用心衰、心力衰竭、慢性心力衰竭、心功能不全、慢性心功能不全、注射用益氣復脈、益氣復脈注射液、益氣復脈、系統評價、系統綜述、薈萃分析和Meta 分析等為關鍵詞，外文數據庫采 用Chronic Heart Failure、Heart Failure、Yiqifumai、Yiqi Fumai、systematic review、Meta-analysis 等為主題詞，利用OR、AND 進行檢索。以EMbase 為例。見表1。

表1 EMbase 檢索策略

1.4 文獻篩選與數據提取 遵循重復、獨立的原則進行，由2 名研究人員、第三方裁定進行文獻的篩選，提取第一作者、發表年份、文獻量、樣本量、干預措施、結局指標、基金支持、方法學質量評估工具、主要結論等基本情況。

1.5 評價方法 所有評價均由2 名研究人員獨立完成。

1.5.1 報告質量評價 采用PRISMA 聲明[5]進行評價，圍繞標題、摘要、前言、方法、結果、討論、資金支持等7 個部分，共27 個條目，每個條目的完整性分為完全滿足，記1 分；部分滿足，記0.5 分；不滿足，記0 分；總分27 分，評分結果＞21 分報告相對完整，15～21 分報告存在一定缺陷，＜15 分報告嚴重信息缺陷。

1.5.2 方法學質量評價 采用AMSTAR 2 量表[6]進行評價，共16 個條目，其中關鍵條目共有7 個，分別為條目2、4、7、9、11、13、15，各條目結果分為滿足、部分滿足和不滿足。按AMSTAR 2 量表[7]進行研究的方法學質量分級，包括高、中、低、極低4 級。見表2。

表2 AMSTAR 2 評分質量等級定義

1.5.3 證據質量評價 采用GRADE 工具[8]對結局指標進行證據質量評價，降級因素包括局限性（偏倚風險）、不一致性（異質性）、間接性（不直接性）、不精確性（隨機誤差）、發表偏倚等5 個方面，結果分為高、中、低和極低4 級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 文獻初篩共62 篇，經篩選后，最終納入7 篇。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究時間年限為2016-2020 年，其中，中文6 項[8-13]，英文1 項[14]，研究類型均為Meta 分析，文獻量11～33 篇，研究對象樣本量879～3 070 例，除一項研究[12]無基金支持，試驗組干預措施均為西藥聯合注射用益氣復脈，所有研究結論均支持西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭可取得更好療效，2 項[9，11]支持其具有安全性。見表3。

表3 納入研究的基本特征

2.3 納入研究分析的質量評價結果

2.3.1 報告質量評價結果 納入報告質量PRISMA評分在21～25.5 分。見表3。6 研究[8-11，13-14]相對完整，1 項研究[12]存在一定缺陷，其中，在條目5（研究方案和注冊）、條目24（證據總結）、條目23（其他分析）大部分或全部研究均不滿足，條目8（檢索）大部分研究為部分滿足，剩余題目大部分或全部研究均為全部滿足。見圖2。

圖2 納入研究的PRISMA 評分雷達圖

2.3.2 方法學質量評價結果 AMSTAR 2 量表評價結果顯示，納入研究的方法學評價4 項研究[8-10，14]為低，3 項[11-13]為極低。見表3。其中，關鍵條目2 所有研究均不滿足，關鍵條目7 共有3 項[11-13]研究不滿足，剩余關鍵條目4、9、11、13、15 所有研究均滿足。見圖3。

圖3 納入研究的AMSTAR 2 量表評價結果

2.3.3 證據質量分級結果 對西藥聯合注射用益氣復脈治療HF 的臨床有效率、射血分數、BNP、NTproBNP、心功能療效、6WMT、MLHFQ 及不良反應等結局指標進行證據質量分級。GRADE 評價結果顯示：共涉及32 個結局指標，3 個中級，13 個低級，其余16為極低級。見表4。

表4 納入研究GRADE 評價結果

2.4 納入研究分析的結局指標評價結果

2.4.1 臨床有效率 6 項研究[8-10，12-14]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的臨床有效率，結果表明試驗組較對照臨床有效率明顯提高，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），其中1 項[14]證據質量為中級，3 項[10，12-13]為低級，2 項[8-9]為極低。

2.4.2 射血分數 7 項研究[8-14]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的射血分數，結果表明試驗組較對照組EF 值明顯改善，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），其中，1 項[10]證據質量為中級，2 項[8，14]為低級，4 項[9，11-13]為極低。

2.4.3 BNP 4 項研究[9-12]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的BNP，結果表明試驗組較對照組BNP 明顯降低，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），其中1 項[10]證據質量低級，3 項[9，11-12]為極低。

2.4.4 NT-proBNP 5 項研究[8，11-14]評價了西藥 聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的NT-proBNP，結果表明試驗組較對照組臨床NT-proBNP 明顯降低，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），其中，2 項[12，14]證據質量為低級，3 項[8，11-12]為極低。

2.4.5 心功能療效 2 項研究[11，18]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的心功能療效，結果表明試驗組較對照組心功能療效更高，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），證據質量為低級。

2.4.6 6 min 步行試驗 5 項研究[10-14]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭6WMT，結果表明試驗組較對照組能提高患者6 min 步行距離，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），其中，1 項為中級，3 項[21]證據質量為低級，1 項為極低。

2.4.7 生活質量評分 僅1 項研究[14]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的生活質量評分，結果表明試驗組較對照組生活質量評分更低，且差異均具有統計學意義（P＜0.05），證據質量為低級。

2.4.8 不良反應 2 項研究[9，14]評價了西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭的不良反應，結果不具有統計學意義，提示試驗組具有安全性，證據質量為極低級。

3 討論

心力衰竭屬中醫“心水病”“心悸”“水腫”等范疇[15]，其中，氣陰兩虛兼或不兼血瘀證，以益氣養陰活血為法，方選生脈散加味，最新指南[3]指出補益強心片、注射用益氣復脈、生脈注射液、參麥注射液亦可使用，其中，注射用益氣復脈化裁于生脈散，由紅參、五味子、麥冬提純制成，具有益氣復脈、養陰生津的功效，可用于治療急慢性心衰。現代藥理學研究表明，其具有改善線粒體功能、抑制心肌重塑、減輕心肌細胞炎性、改善心肌缺血再灌注損傷等作用[16-18]，其糾正心力衰竭可通過抑制蛋白激酶p38（p38 MAPK）和細胞外信號調節激酶（ERK1/2MAPKs）信號通路實現[19]。

系統評價作為循證醫學發展的基石，其為臨床決策提供了最可靠、最高級別的依據[20]。本次研究對注射液益氣復脈治療HF 的SR/Meta 分析再評價結果顯示，試驗組較對照組具有良好療效，且具有安全性，這為注射液益氣復脈治療HF 提供了循證依據，對臨床一定的指導作用。但納入研究在報告質量、方法學質量及證據質量方面均存在不足。

3.1 報告質量 PRISMA 聲明評價結果提示納入研究報告評分均≥21 分，其中，6 項研究報告均相對完整，1 項研究存在一定缺陷。所有納入研究存在以下缺陷：①在研究方案和注冊方面，所有研究均未報道預前計劃或在Cochrane 等相關網站進行注冊；②在證據總結方面，所有研究均未對某一主要結局指標進行證據質量評級；③在文獻檢索方面，僅1 項研究對灰色文獻進行檢索；④在其他分析方面，僅3 項研究對有異質性的結果進行亞組分析、敏感分析。故為進一步規范撰寫系統評價，今后作者應注意遵循PRISMA 聲明內容。

3.2 方法學質量評價 AMSTAR 2 量表評價結果顯示，4 項研究為低，3 項為極低。其中，關鍵條目2、7 及非關鍵條目3、10、12、14 存在較顯著問題，影響了方法學質量。主要問題如下：①所有研究均未報道預前方案及注冊；②3 項研究未說明排除文獻的理由；所有研究未解釋納入的研究設計類型；所有研究均未報道納入研究的資金來源；③3 項研究未說明偏倚風險的影響；④4 項研究未對具有異質性的結局指標進行亞組分析、敏感分析或者進行描述性的分析。以上這些存在的問題都對系統評價產生了一定偏倚風險。

3.3 證據質量分級結果 GRADE 評價結果顯示，32個結局指標中3 個為中級，13 個為低級，其余16 個為極低級。所有結局指標均因存在局限性（即偏倚風險）而降級，其中周麗等[9]研究因偏倚分析較大，而在結局性上降2 級，剩余原因多與納入研究的時間、注射用益氣復脈的劑量、療程等因素有關；所有結局指標均為直接反應，故不存在間接性；部分結局指標存在不精確性，主要因為樣本量較小而置信區間較寬；大部分結局指標使用了漏斗圖等工具進行發表偏倚評估，其結果提示大部分存在一定的發表偏倚。

3.4 本研究存在的不足 研究具有明顯的主觀性，雖然有多人對數據進行核查及評價結果討論，但由于研究者間存在一定循證知識差異等，導致了實際情況仍存在一些偏差；由于注射用益氣復脈為我國自主開發藥物，報道文獻也多為中、英文文獻，本次研究僅納入中、英文文獻，存在文獻檢索不全可能；未對心衰的全部結局（如心輸出量等）指標進行再評價。

4 小結

綜上所述，本次評價結果提示西藥聯合注射用益氣復脈治療心力衰竭較單用西藥治療在改善臨床有效率、EF、BNP、NT-proBNP、心功能療效、6WMT、MLHF 等方面具有一定的優勢，不良反應方面無明顯差異，說明聯用注射用益氣復脈治療心力衰竭具有一定的療效，且安全。但由于納入研究均未報道預前方案及注冊等導致的方法學質量偏低，證據質量總體也偏低，以及本次研究存在的局限性，故上述結論僅提供一定的參考，需未來進一步研究，以期為注射用益氣復脈治療心力衰竭提供更佳的循證證據。