CK7/SATB2/PAX8與腫瘤大小/側向鑒別原發與下消化道轉移性卵巢黏液癌

［摘要］ 目的 探討細胞角蛋白7（CK7）、特殊的含AT序列的結合蛋白2（SATB2）、配對盒基因8（PAX8）聯合腫瘤大小、側向性鑒別診斷原發性與下消化道轉移性卵巢黏液癌的意義。

方法 選取原發性卵巢黏液性腫瘤（PMOC）標本74例，下消化道轉移性卵巢黏液癌（MMOC）標本16例，統計腫瘤大小、側向性，免疫組化方法檢測標本CK7、SATB2、PAX8、細胞角蛋白20（CK20）及尾型同源盒轉錄因子2（CDX2）的表達，分析上述指標在二者鑒別診斷中的意義。

結果 CK7、PAX8在PMOC組織陽性表達率高于MMOC（P=0.000、0.000），SATB2、CK20、CDX2在MMOC組織陽性表達率高于PMOC（P=0.000，χ2=14.16～17.30，Plt;0.05）；CK7、PAX8、SATB2聯合腫瘤大小、側向性診斷PMOC的準確度分別為82.2%、76.7%、74.4%，CK7/CDX2/CK20診斷PMOC的準確度為76.6%，CK7/PAX8/SATB2/大小/側向性診斷PMOC準確度、靈敏度、特異度、約登指數分別為94.4%、93.2%、100.0%、93.2%。

結論 單個指標CK7、PAX8、SATB2可以鑒別PMOC與MMOC，聯合腫瘤大小、側向性診斷效能顯著提高。

［關鍵詞］ 卵巢腫瘤；病理學，臨床；角蛋白7；配對盒基因8；特殊的含AT序列的結合蛋白2;診斷，鑒別

［中圖分類號］ R737.31

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0122-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.035

［網絡出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1058.017.html;2023-03-09 17：01：35

THE SIGNIFICANCE OF CK7， SATB2， AND PAX8 COMBINED WITH TUMOR SIZE AND LATERALITY IN DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PRIMARY AND LOWER GASTROINTESTINAL METASTATIC OVARIAN MUCINOUS CARCINOMA

LI Hongxuan， XIA Nannan， SONG Kejuan， ZHANG Dan， ZHAO Han， YAO Qin

（Department of Gynecology， Qingdao Women and Children Hospital， Qingdao 266000， China）

; ［ABSTRACT］ "Objective "To explore the application of cytokeratin 7 （CK7）， special AT-rich sequence-binding protein 2 （SATB2）， and paired box gene 8 （PAX8） combined with tumor size and laterality in differential diagnosis of primary mucinous ovarian carcinoma （PMOC） and metastatic mucinous ovarian carcinoma （MMOC） of lower digestive tract.

Methods nbsp;Tumor size and laterality were measured using 74 specimens of PMOC and 16 specimens of MMOC. Immunohistochemical methods were used to detect the expression of CK7， SATB2， PAX8， cytokeratin 20 （CK20）， and caudal type homeobox 2 （CDX2）. The significance of the above indicators in the differential diagnosis of PMOC and MMOC was analyzed.

Results "The positive expression rate of CK7 and PAX8 was higher in PMOC than in MMOC （P=0.000，0.000）， and the positive expression rate of SATB2， CK20， and CDX2 was higher in MMOC than in PMOC （P=0.000;χ2=14.16-17.30，Plt;0.05）. The PMOC diagnostic accuracy of CK7， PAX8， and SATB2 combined with tumor size and laterality was 82.2%， 76.7%， and 74.4%， respectively. The PMOC diagnostic accuracy of CK7/CDX2/CK20 was 76.6%. The PMOC diagnostic accuracy， sensitivity， specificity， and Youden index of CK7/PAX8/SATB2/tumor size/laterality was 94.4%， 93.2%， 100.0%， and 93.2%， respectively.

Conclusion "CK7， PAX8， or SATB2 can be used to differentiate between PMOC and MMOC. The diagnostic efficiency is significantly improved in combination with tumor size and laterality.

［KEY WORDS］ "ovarian neoplasms; pathology， clinical; keratin-7; paired box gene 8; special AT-rich sequence-binding protein 2; diagnosis， differential

卵巢黏液癌是上皮性卵巢癌比較少見的一種類型，約占上皮性卵巢腫瘤的1%～3%［1］。卵巢是其他部位惡性腫瘤常見的轉移位點［2］，初步診斷為原發性卵巢黏液癌（PMOC）的病人中有50%～70%來自于其他部位的轉移，并以下消化道來源的黏液癌轉移最為常見［3］。PMOC和轉移性卵巢黏液癌（MMOC）組織學及生物學行為相似，鑒別診斷較困難［4］，并且二者的治療與預后差異較大［5］，有效鑒別PMOC與MMOC具有重要意義。目前臨床上無有效區分PMOC和MMOC的方法。相關研究結果顯示，可以根據腫瘤大小及側向性區分原發性與轉移性腫瘤［6-7］。細胞角蛋白7（CK7）、細胞角蛋白20（CK20）、尾型同源盒轉錄因子2（CDX2）是區分原發瘤與轉移瘤的經典指標，下消化道來源腫瘤通常CK20、CDX2陽性表達；PMOC常為CK7陽性表達，CK20、CDX2陰性表達，但由于CK20、CDX2也可以在PMOC中表達，使得其診斷靈敏度、準確度降低［8］。近年來，特殊的含AT序列的結合蛋白2（SATB2）被證實為結直腸上皮和闌尾上皮特異和敏感的標志物［9］。配對盒基因8（PAX8）是卵巢黏液性惡性腫瘤特異性較強，但表達率較低的一個指標［10］。本研究探討CK7、SATB2、PAX8聯合腫瘤大小、側向性在鑒別PMOC和MMOC中的應用，為二者臨床鑒別診斷提供新思路。 現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 標本及其來源

選取青島大學附屬醫院2014年10月—2019年2月手術切除的PMOC和MMOC標本90例，均經40 g/L甲醛溶液固定、石蠟包埋。其中原發性卵巢黏液腺癌27例，原發性卵巢交界性黏液性腫瘤47例；闌尾MMOC 9例，結直腸MMOC 6例，小腸MMOC 1例。所有標本均由兩名經驗豐富的病理科醫生復診。收集所有病人的年齡、腫瘤大小等臨床及病理特征資料。所選病人術前均未接受放療和化療，未合并其他惡性腫瘤及影響效應指標觀測、判斷的其他疾病。

1.2 檢測指標及方法

使用免疫組織化學方法對標本進行SATB2、CK7、PAX8、CK20和CDX2染色。以PBS替代一抗作為陰性對照，乳腺浸潤性導管癌標本作為CK7的陽性對照，結直腸癌標本作為CK20、CDX2以及SATB2的陽性對照，卵巢低分化漿液癌作為PAX8的陽性對照。所用免疫組織化學染色試劑均購自abcam公司。

1.3 結果判定

CK7及CK20在細胞質表達，CDX2、SATB2及PAX8在細胞核表達。由經驗豐富的病理學專家使用雙盲、二級計分法判定結果。陽性細胞比例計分標準：lt;1%為0分，1%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，gt;75%為4分。染色強度評分：未著色為0分，淡黃色為1分，黃色或深黃色且背景未著色為2分，深褐色并淺棕色背景為2分，黃褐色或棕褐色為3分。以上述兩項分數的乘積作為最終評分，評分lt;3分為陰性表達，評分≥3分為陽性表達。

1.4 統計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。數據資料比較采用t檢驗、χ2檢驗、Fisher精確檢驗或Mann-Whitney U檢驗。Plt;0.05表示差異有顯著性。

2 結" 果

2.1 PMOC與MMOC病人臨床及免疫組化特征比較

PMOC與MMOC病人年齡差異無統計學意義（Pgt;0.05）。PMOC組CK7、PAX8的陽性表達率高于MMOC組，SATB2、CK20、CDX2的陽性表達率低于MMOC組，差異有統計學意義（P=0.000；χ2=14.16～17.30，Plt;0.05），PAX8在MMOC組織中不表達（圖1）。PMOC組腫瘤直徑顯著大于MMOC組（Z=-2.585，Plt;0.05）。見表1。ROC曲線分析顯示，根據腫瘤大小鑒別診斷PMOC與MMOC的曲線下面積為0.706（95%CI=0.563～0.849，P=0.010）。選取腫瘤直徑10 cm作為最佳界值，PMOC組有61例（82.4%）腫瘤直徑gt;10 cm，MMOC組僅有6例（37.5%）腫瘤直徑gt;10 cm（圖2），兩組比較差異有顯著性（P=0.001）。PMOC組腫瘤單側者68例（91.9%），MMOC組腫瘤雙側者11例（68.8%），兩組比較差異有統計學意義（P=0.000）。

2.2 單個指標對PMOC、MMOC的診斷效果

CDX2、CK20對PMOC與MMOC進行鑒別診斷的準確度分別為72.2%、64.4%，靈敏度則分別為68.9%、58.1%，是所有指標中除PAX8外較低的兩個。雖然PAX8診斷PMOC與MMOC的準確度僅為41.1%，但其在MMOC中不表達，診斷特異度為100.0%。CK7、SATB2、腫瘤大小及側向性診斷PMOC與MMOC的準確度較高，其中SATB2的準確度最高，為91.9%。見表2。

2.3 CK7、PAX8、SATB2聯合腫瘤大小、側向性對PMOC、MMOC的診斷效果

CK7/大小/側向性聯合診斷PMOC與MMOC的準確度高于CK7/CDX2/CK20聯合（82.2% vs 76.7%）。PAX8聯合腫瘤大小、側向性使得診斷的靈敏度、準確度較PAX8升高。PAX8分別與CK7、SATB2聯合無鑒別診斷意義（P=1.000、0.553），但再聯合腫瘤大小、側向性診斷的特異度、準確度均升高。CK7/PAX8/SATB2聯合診斷PMOC與MMOC的準確度高于CK7/CDX2/CK20聯合（86.7% vs 76.7%）。CK7/PAX8/SATB2與大小、側向性聯合診斷PMOC與MMOC具有較高的靈敏度、特異度、準確度及約登指數，為所有指標單獨或聯合診斷中最高者。見表3。

3 討" 論

PMOC與MMOC的鑒別診斷一直是臨床工作中的挑戰。卵巢黏液癌可與其他組織學類型的腫瘤同時存在，表現為持續的惡性進展過程，與結直腸癌的進展過程相似［11］，MMOC的生長模式與PMOC類似［12］。原發性與轉移性卵巢癌治療方案與預后截然不同［13］，因此有效區分原發與轉移性腫瘤對病人的臨床管理十分重要。本文研究結果顯示，單個指標CK7、PAX8、SATB2可以用于鑒別PMOC與MMOC，聯合腫瘤大小、側向性診斷效能顯著提高。

繼發性卵巢腫瘤通常雙側受累［14］，腫瘤體積大于胃腸道原發部位，有時轉移癥狀先于原發癥狀出現，導致病人最初的臨床表現可能為卵巢或盆腔腫物［7］。本文研究結果顯示，應用側向性可正確診斷87.8%病人，PMOC病人中有91.1%表現為單側，與既往文獻結果相一致［15］。本文研究有68.8%的MMOC病人腫瘤為雙側，較相關研究46.3%結果稍高［16］，但低于LEE等［17］結果（75%），原因可能與國內外人群差異或標本量不同有關。應用腫瘤側向性診斷PMOC與MMOC的特異度較低，有誤診的可能。轉移瘤體積通常小于原發性卵巢腫瘤［14-15］。本文研究結果顯示，與MMOC組相比，PMOC組腫瘤直徑顯著增大，82.4%的PMOC病人腫瘤最大直徑gt;10 cm。腫瘤大小與側向性的聯合應用可提高PMOC診斷的特異度（81.3%），當卵巢或盆腔包塊較小且為雙側時，應高度考慮惡性轉移可能［18］。雖然腫瘤大小和側向性可以區分原發與轉移癌，但約登指數僅為57.0%，準確度僅為76.7%，仍需更準確的方法鑒別PMOC與MMOC。

CK7、CK20、CDX2是區分卵巢原發性與下消化道轉移癌最常用、最典型的標志物。但它們在腫瘤組織免疫組化中的重疊表達降低了診斷的準確性［19］。既往研究顯示，CK7、CK20是鑒別PMOC與MMOC的有效指標［20］，但本研究中CK7、CK20聯合鑒別診斷PMOC與MMOC診斷效能差異無統計學意義，這可能與CK20靈敏度低［8］或者樣本量較小有關。CDX2是結直腸癌特異性的標記物，本研究中CDX2在87.5%的MMOC中表達，診斷PMOC與MMOC的特異度達87.5%，與既往文獻結果相一致［21］。但CDX2診斷的靈敏度較低［22］，本研究中CDX2診斷PMOC與MMOC的靈敏度為68.9%，陰性預測值僅為37.9%，可能會導致誤診。在SATB2、CDX2、CK20等指標中，SATB2區分原發與轉移癌的靈敏度、準確度最高。PAX8是苗勒管來源腫瘤敏感特異的標志物，在卵巢黏液性

腫瘤中表達不穩定，表達率為0～70%，在下消化道

上皮組織中基本不表達［23］。本文結果顯示，PAX8在PMOC組織表達陽性率為28.4%，在MMOC組織中不表達。HU等［24］研究顯示，PAX8在53.2%的PMOC組織中表達。本文結果與其不一致，可能與檢測所用抗體或樣本量不同有關。PAX8表達陽性應高度懷疑為PMOC而非MMOC。

本文研究首次聯合CK7、PAX8、SATB2與腫瘤大小、腫瘤側向性鑒別診斷PMOC與MMOC，結果顯示，CK7、PAX8與腫瘤大小、側向性聯合診斷PMOC與MMOC的靈敏度、準確度均較單個指標升高，SATB2聯合腫瘤大小、側向性診斷PMOC與MMOC具有100%的特異度，CK7/PAX8/SATB2三者聯合診斷兩種疾病的靈敏度、準確度高于CK7/CDX2/CK20聯合；CK7/PAX8/SATB2與腫瘤大小、側向性聯合診斷具有最高的靈敏度（93.2%）、特異度（100.0%）、準確度及約登指數（93.2%），診斷效果最好。因此，可以考慮在不增加成本的基礎上，用PAX8、SATB2替代CDX2、CK20，聯合腫瘤大小、側向性提高PMOC與MMOC鑒別診斷的效率。

綜上所述，CK7、PAX8、SATB2表達檢測可以鑒別PMOC與MMOC，聯合腫瘤大小、側向性診斷效能顯著提高，聯合診斷效能優于單個或多個免疫組化指標。PAX8陽性表達應高度懷疑為PMOC，而非MMOC。但本文研究樣本量較小，且為單中心樣本，為提高鑒別診斷的效率，需要擴大樣本量、納入多地區、多種族人群繼續研究。卵巢黏液癌的確診仍需要詳盡的影像學檢查、徹底的術中探查及準確的組織病理學檢查。

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（本文編輯 黃建鄉）