某院肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物用藥頻度的相關性分析

陳節兵 陳彧 潘曉東 濮曉燕 郭勝才

摘要：目的 探討肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物用藥頻度的相關性，為臨床合理使用和管控抗菌藥物提供參考。方法 回顧性調查某醫院2016年1月—2020年12月住院患者分離大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐藥率和抗菌藥物使用量，對抗菌藥物用藥頻度（DDDs）與細菌耐藥率進行Pearson相關性分析。結果 肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢曲松和美羅培南的耐藥率與這些藥物的DDDs呈極強正相關關系（r=0.931、P=0.021，r=0.880、P=0.049，r=0.921、P=0.027）；大腸埃希菌對阿米卡星和美羅培南的耐藥率與兩種藥物DDDs呈極強正相關（r=0.988，P=0.002；r=0.951，P=0.013）。結論 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐藥率與部分抗菌藥物DDDs存在一定相關性，應合理遴選和使用抗菌藥物，減緩耐藥菌株的產生。

關鍵詞：大腸埃希菌；肺炎克雷伯菌；抗菌藥物；用藥頻度；耐藥率；相關性

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0056-04

Correlation between Resistance Rate of Enterobacteriaceae Bacteria and Antimicrobial Agent Consumption in a Hospital from 2016 to 2020

Chen Jie-bing， Chen Yu， Pan Xiao-dong， Pu Xiao-yan， Guo Sheng-cai

（The 903rd Hospital of Joint Support Force of PLA， Hangzhou 310013）

Abstract： Objective To explore the correlation between the resistance rate of Enterobacteriaceae bacteria and the use of antimicrobial drugs， so as to provide a guidance for the clinical rational medication of antimicrobial drugs. Methods The bacterial resistance rates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains and antimicrobial agent consumption from 2016 to 2020 were summariaed by the excel software. Pearson correlation analysis was performed between antimicrobial drug consumption （DDDs） and bacterial resistance rates using PASW statistics18.Results The resistance rates of Klebsiella pneumoniae to piperacillin sodium and tazobactam sodium， ceftriaxone and meropenem were strongly and positively correlated with the use amount of these drugs at the hospital（r=0.931， P=0.021， r=0.880，P=0.049， and r=0.921， P=0.027， respectively）， and the resistance rates of Escherichia coli to amikacin and meropenem were strongly correlated with the use amount of both drugs （r=0.988， P=0.002， and r=0.951， P=0.013）。Conclusions There are correlation between the bacterial resistance rates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with the dosage of some antimicrobials in some degree， and antimicrobials should be selected and used rationally to reduce the production and dissemination of drug-resistant strains.

Key words： Escherichia coli;? ?Klebsiella pneumoniae;? ?antimicrobial agents;? ?frequency of medication;? ?resistance rate;? ?correlation

抗菌藥物是臨床應用廣泛且必備的一類藥物，約占所有臨床用藥的30％～50％[1]，不合理使用抗菌藥物，尤其是濫用抗菌藥物，不僅起不到治療和預防感染作用，而且有可能引發不良反應和藥源性疾病，更會導致細菌耐藥和耐藥菌播散流行[2]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌耐藥已成為當前臨床抗感染治療領域中不容忽視的問題，也是全球醫院感染控制的難題[3]。抗菌藥物使用是否合理是影響細菌耐藥性變遷的重要因素，通過對抗菌藥物使用量與細菌耐藥率的相關性分析，可考察抗菌藥物使用量對細菌耐藥變遷的影響[4-5]。為了解醫院抗菌藥物使用情況對細菌耐藥率變化的影響，本研究對2016年1月—2020年12月某醫院住院患者抗菌藥物用量與臨床主要腸桿菌目細菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率之間進行相關性分析，為加強抗菌藥物管理和促進臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1月1日至2020年12月31日某醫院住院患者送檢的痰液、尿液、血液等標本中分離所得大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌（剔除同一患者相同標本的重復菌株）。

1.2 方法

通過醫院信息系統，提取2016年1月1日至2020年12月31日某醫院常用抗革蘭陰性菌抗菌藥物的年度使用量，根據世界衛生組織（WHO）2006年推薦的限定日劑量（DDD）、《衛生部抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典及DDD值》、結合《新編藥物學》（第18版）及藥品說明書推薦的成人劑量確定抗菌藥物的DDD值，應用Excel軟件對醫院使用的抗革蘭陰性菌藥物的用藥頻度（DDDs=藥品的消耗量/DDD）進行統計與排序。DDDs值越大，表明這類藥物的使用頻率越高。抗革蘭陽性菌藥物、抗真菌藥、抗結核藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥和具有抗菌作用的中藥制劑以及眼科、皮膚科等外用制劑不納入統計分析。

1.3 統計學方法

采用Excel和PASW Statistics18統計軟件對抗菌藥物的DDDs和細菌耐藥率進行Pearson相關性分析。相關系數r＞0，表示兩變量之間呈正相關，r＜0兩變量之間呈負相關；當｜r｜=1，表示兩變量之間呈完全線性相關，當r=0，表示兩變量間無線性相關關系，｜r｜＞0.8，表示兩者有顯著相關關系，0.6＜｜r｜＜0.8，表示兩者有強相關關系，0.4＜｜r｜＜0.6，表示兩者有中等程度相關關系，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床常見細菌分布

2016年至2020年該醫院臨床樣本共分離出細菌26164株，以革蘭陰性桿菌居多，檢出數量排名前5位細菌依次為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和金黃色葡萄球菌，分離菌種與CHINET中國細菌耐藥性監測情況大致相同，但該醫院以銅綠假單胞菌排首位。2016年到2018年，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的檢出數量逐年快速遞增，2019年與2018年持平，2020年受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，醫院住院人數顯著減少，兩種細菌的檢出數量也明顯減少。

2.2 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥情況

大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率超過80.00%，對環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢呋辛和頭孢吡肟的耐藥率逐年上升，2020年均超過60.00%，對復方磺胺甲惡唑的耐藥率最近3年有所下降，對阿米卡星、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁和亞胺培南的耐藥率保持在10.00%以下。肺炎克雷伯菌對主要抗菌藥物的耐藥率普遍較高，大多超過50.00%，僅對阿米卡星、美羅培南、亞胺培南、米諾環素、替加環素的耐藥率保持在50.00%以下。2016—2020年大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率見表1。

2.3 抗菌藥物使用情況

2016年至2020年該醫院住院患者抗菌藥物使用率和使用強度逐年下降，最近3年已達到或接近國家管理指標要求。5年來使用量按DDDs排序前3位的是頭孢菌素類、喹諾酮類和頭霉素類抗菌藥物，隨著醫院對抗菌藥物管控措施加大，抗菌藥物使用量總體在下降，多數抗革蘭陰性菌藥物品種的使用量在下滑，磺芐西林鈉、拉氧頭孢鈉、頭孢米諾、亞胺培南/西司他丁、依替米星、左氧氟沙星這些藥物年度用量有比較大的下降，僅個別藥物使用量上升。住院患者主要抗革蘭陰性菌抗菌藥物使用量見表2。

2.4 Pearson相關分析

在5年研究期內，肺炎克雷伯菌對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢曲松和美羅培南的耐藥率與DDDs呈極強正相關（r=0.931，P=0.021；r=0.880，P=0.049；r=0.921，P=0.027），對頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星、亞胺培南/西司他丁、替加環素的耐藥率與DDDs無統計學意義（P＞0.05），對頭孢呋辛的耐藥率與DDDs呈負相關；大腸埃希菌對阿米卡星和美羅培南耐藥率與DDDs呈極強正相關（r=0.988，P=0.002；r=0.951，P=0.013），對頭孢呋辛鈉、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星、亞胺培南/西司他丁和替加環素的耐藥率與DDDs無統計學意義（P＞0.05），頭孢曲松和左氧氟沙星的耐藥率與DDDs呈負相關。結果見表3。

3 討論

腸桿菌目細菌是臨床細菌感染性疾病中最重要的致病菌，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見。腸桿菌目細菌的主要耐藥機制是產生β-內酰胺酶，其中超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）是最主要且常見的β-內酰胺酶，其能水解青霉素類、頭孢菌素類、單環β-內酰胺類抗菌藥物，是腸桿菌目細菌對第三代頭孢菌素類藥物耐藥的主要原因。產ESBLs菌株的增加與第三代頭孢菌素類藥物的使用量有關，三代頭孢菌素類藥物及廣譜抗菌藥物在臨床的廣泛使用使得產ESBLs菌株不斷增加，我國大陸地區大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的檢出率很高，并呈逐年增長趨勢[6]。該醫院大腸埃希菌對氨芐西林耐藥率高于80.00%，對復方磺胺甲惡唑、環丙沙星、頭孢呋辛、頭孢曲松、左氧氟沙星的耐藥率均高于55.00%，對阿米卡星、美羅培南和亞胺培南的耐藥率持續較低，保持高度敏感狀態，與文獻[7-8]一致，對左氧氟沙星的耐藥率上升較快，前四年在50.00%左右，2020年快速上升到60.37%。肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率普遍較高，對美羅培南和亞胺培南的耐藥率顯著高于全國三級醫院細菌網耐藥監測數據[7-8]。

近年來，耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌（CRO）的流行已成為全球重大的公共衛生問題，CRO菌株往往對其他臨床常用的抗菌藥物也耐藥，使臨床抗菌治療面臨嚴竣挑戰，可能出現無藥可用境地，導致CRO感染病死率增高[9-10]。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯酶類藥物的耐藥率是腸桿菌目細菌中最高的，產碳青霉烯酶的比率也最高[11]。通過對肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌與抗菌藥物DDDs作Pearson相關性分析，表明美羅培南的使用量與兩種細菌的耐藥率呈極強相關關系（P＜0.5），該醫院臨床碳青霉烯類抗菌藥物使用量較大，存在不合理使用傾向，須加強管理，引導臨床合理使用碳青霉烯類藥物。另外，肺炎克雷伯菌的耐藥率與哌拉西林/他唑巴坦鈉和頭孢曲松的用藥量呈高度正相關（P＜0.05），大腸埃希菌的耐藥率與阿米卡星的DDDs呈極強正相關（P=0.002；P=0.013），說明肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥性與部分抗菌藥物臨床用量關系密切，提示應控制抗菌藥物用量，優化抗菌藥物使用方案，合理使用抗菌藥物有利于抑制和延緩耐藥性的產生。

細菌耐藥性與抗菌藥物的使用量和使用頻度之間關系復雜，小樣本的調查研究不一定能闡明其中的關系，但可為醫院抗菌藥物遴選、臨床合理使用和管控提供參考。醫院應持續加強細菌耐藥性監測，加大抗菌藥物臨床應用監管，加強對醫務人員抗菌藥物合理應用與細菌耐藥知識的繼續教育，規范抗菌藥物臨床應用管理，有效控制抗菌藥物DDDs。只有診斷為細菌性感染者才可使用抗菌藥物，根據病原菌種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物，并依據抗菌藥物藥代動力學參數和感染患者的生理病理狀況確定給藥方案，減少經驗用藥和不合理用藥，延緩或阻止耐藥菌的產生。

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