基于HALP評分的列線圖模型對肝細胞癌患者肝切除術后預后的預測價值

劉卓然 黎靖 周宇 熊平福 楊粒 付文廣

摘要：

目的 探討HALP 評分在肝細胞癌（HCC）患者肝切除術后預后評估中的應用價值，分析基于HALP評分的列線圖模型能否有效預測患者術后生存情況。方法 回顧性分析2013年7月—2020年3月在西南醫科大學附屬醫院肝膽外科手術治療的253例HCC患者臨床資料。通過繪制ROC曲線，計算出 HALP 和其他有關指標的最佳截斷值。采用χ2檢驗分析HALP與臨床病理特征之間的關系。使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并采用Log-rank檢驗進行比較。進行單因素分析和多因素Cox回歸模型，分析HALP及其他臨床參數與患者預后的關系。通過 R 3.6 軟件構建列線圖，使用C指數及校準圖評價列線圖的預測能力，通過凈重新分類指數（NRI）、綜合判別改善指數（IDI）比較列線圖模型和傳統模型的預測能力。結果 Kaplan-Meier分析顯示高HALP組患者OS、RFS優于低HALP組，差異均有統計學意義（P值均＜0.001）。單因素Cox回歸分析顯示WBC、GGT、ALP、AFP、手術方式、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與總生存期（OS）顯著相關（P值均＜0.05），將單因素Cox回歸分析中有統計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結果顯示HALP、AST/ALT、ALP、AFP、分化程度、TNM分期是HCC患者術后OS的獨立影響因素（P值均＜0.05）。單因素Cox回歸分析顯示GGT、ALP、AFP、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與無復發生存期（RFS）顯著相關（P值均＜0.05）；多因素Cox回歸分析，結果顯示HALP、AST/ALT、NLR、ALP、AFP、TNM分期是HCC患者術后RFS的獨立影響因素（P值均＜0.05）。根據多因素分析結果分別構建HCC患者OS、RFS的列線圖，計算預測OS列線圖的C指數為0.732（0.691～0.774），預測1、3、5年生存率的AUC分別為0.795、0.791、0.775。預測RFS列線圖的C指數為0.677（0.637～0.717），預測1、3、5年生存率的AUC分別為0.742、0.733、0.716；并且1、3、5年OS、RFS校準圖表現出了較好的擬合度。結論 術前低水平HALP是接受手術治療的HCC患者長期預后不佳的預測因素，基于HALP評分的列線圖模型優于BCLC分期模型，可以更好地預測HCC的預后情況。

關鍵詞：

癌， 肝細胞； 預后； 危險因素； 列線圖

基金項目：湖北陳孝平科技發展基金會（CXPJJH11900001-2019339）

Value of the nomogram based on HALP score in predicting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy

LIU Zhuorana， LI Jinga， ZHOU Yua， XIONG Pingfua， YANG Lia， FU Wenguanga，b. （a. Department of General Surgery （Hepatobiliary Surgery）， b. Academician （Expert） Workstation of Sichuan Province， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China）

Corresponding author：

FU Wenguang， fuwg@swmu.edu.cn （ORCID： 0000-0003-3672-9728）

Abstract：

Objective To investigate the value of HALP score in evaluating the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） after hepatectomy and whether the nomogram based on HALP score could effectively predict the postoperative survival of patients. Methods A retrospective study was performed for the clinical data of 253 HCC patients who underwent surgical treatment in Department of Hepatobiliary Surgery， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， from July 2013 to March 2020. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to calculate the optimal cut-off values of HALP score and other related indicators; the chi-square test was used to investigate the association between HALP score and clinicopathological features; the Kaplan-Meier method was used to plot survival curves， and the Log-rank test method was used for comparison. The univariate and multivariate Cox regression analyses were used to investigate the association of HALP score and other clinical parameters with the prognosis of patients. R3.6 was used to establish a nomogram; C-index and calibration curve were used to evaluate the predictive ability of the nomogram， and net reclassification index （NRI） and integrated discrimination improvement （IDI） were used to compare predictive ability between the nomogram model and the conventional model. Results The Kaplan-Meier analysis showed that the high HALP group had significantly better overall survival （OS） and recurrence-free survival （RFS） than the low HALP group （P＜0.001）. The univariate Cox regression analysis showed that white blood cell count， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， alkaline phosphatase （ALP）， alpha-fetoprotein （AFP）， surgical approach， microvascular invasion， TNM stage， degree of tumor differentiation， HALP， aspartate aminotransferase （AST）/alanine aminotransferase （ALT） ratio， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， and monocyte-to-lymphocyte ratio （MLR） were significantly associated with OS （all P＜0.05）. The variables with statistical significance in the univariate Cox regression analysis were included in the multivariate Cox regression analysis， and the results showed that ALP， AST/ALT ratio， ALP， AFP， degree of tumor differentiation， and TNM stage were independent influencing factors for OS after surgery in HCC patients （all P＜0.05）. The univariate Cox regression analysis showed that GGT， ALP， AFP， microvascular invasion， TNM stage， degree of tumor differentiation， HALP， AST/ALT ratio， NLR， and MLR were significantly associated with RFS （all P＜0.05）， and the multivariate Cox regression analysis showed that HALP， AST/ALT ratio， NLR， ALP， AFP， and TNM stage were independent influencing factors for RFS after surgery in HCC patients （all P＜0.05）. The nomograms for OS and RFS of HCC patients were established based on the multivariate analysis. The nomogram for OS had a C-index of 0.732 （95% confidence interval ［CI］： 0.691-0.774） and an area under the ROC curve of 0.795， 0.791， and 0.775， respectively， in predicting 1-， 3-， and 5-year survival rates， and the nomogram for RFS had a C-index of 0.677 （95%CI： 0.637-0.717） and an area under the ROC curve of 0.742， 0.733， and 0.716， respectively， in predicting 1-， 3-， and 5-year survival rates. The calibration curves of 1-， 3-， and 5-year OS were well fitted to those of 1-， 3-， and 5-year RFS. Conclusion A low level of HALP before surgery is a predictive factor for poor long-term prognosis in HCC patients undergoing surgical treatment， and the nomogram model based on HALP score is superior to the BCLC staging model and can better predict the prognosis of HCC.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular; Prognosis; ?????? Risk Factors； Nomograms

Research funding：

Chen Xiao-Ping for the Development of Science and Technology of Hubei Province （CXPJJH11900001-2019339）

原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤［1］。2020年，我國約有41萬人新診斷肝癌，39.1萬人死于該病［2］。盡管手術仍然是肝癌最有效的治療方法，但其療效仍不理想，肝癌患者術后5年生存率僅為37%～65%［3］。由于肝癌患者的傳統預后指數，包括腫瘤大小、血管侵犯、TNM分期等在日常臨床使用中有一定的局限性。因此，有必要尋找新的指標來幫助預測肝細胞癌（HCC）患者的預后。

研究［4］表明，營養和免疫在癌癥進展過程中發揮著重要的作用。反映機體炎癥或營養狀態的一系列血液學指標，包括Alb［5］、Hb［6］、淋巴細胞（lymphocyte， LYM）［7］、 PLT［8］都與HCC預后相關。但是這些單一指標的缺點是每種指標只能反映疾病的炎癥或營養方面，不能全面反映疾病狀況。因此，基于這些研究，學者們構建了炎癥指數的許多組合，例如NLR［9］、 MLR［10］、 AST/ALT［11］都已被用于預測HCC患者的預后，并且比單項指標具有更高的準確性。 HALP評分作為一項評價患者營養和免疫健康狀況的綜合指標，近年來已被證明具有較好的預測多種惡性腫瘤預后的能力，在食管癌［12］、胰腺癌［13］、胃癌［14］等疾病中陸續被報道。然而，該評分對接受手術切除病灶的HCC患者預后的價值尚未有相關研究。因此，本回顧性研究旨在探討術前HALP對于HCC患者預后的評估價值，并將HALP評分與其他臨床病理指標聯合構建列線圖模型，評估HCC患者術后的生存時間。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年7月—2020年3月在本院肝膽外科手術治療的253例原發性肝癌患者臨床資料。納入標準：（1）組織病理學證實為HCC；（2）接受肝切除術；（3）無其他惡性腫瘤病史；（4）完整的臨床和隨訪資料；（5）術前未接受任何新輔助化療或放療者。排除標準：（1）有其他惡性腫瘤；（2） 有全身感染、自身免疫性疾病或炎癥；（3）術前接受過免疫增強治療或近期有輸血史；（4）術后1個月內死亡；（5）因其他原因死亡者。

1.2 數據收集 所有術前臨床病理數據均來自電子病歷系統；患者完整的臨床資料包括年齡、性別、手術方式、組織病理類型、腫瘤分化程度、TNM分期等臨床及病理資料；Hb、Alb、LYM、PLT、AFP、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time， APTT）水平、TBil等實驗室檢查結果。手術前1周采集血樣并通過檢查結果計算HALP和NLR、MLR、AST/ALT。HALP=Hb（g/L）×Alb（g/L）×LYM（×109/L）/PLT（×109/L），NLR=中性粒細胞計數（×109/L）/LYM（×109/L），MLR=單核細胞計數（×109/L）/LYM（×109/L）。

1.3 隨訪 所有患者術后隨訪檢查包括腹部超聲、胸部X線片、血常規、血液生化（肝功能、腎功能）。如檢測到可疑病變且無法確定病變性質，則根據情況使用增強CT、MRI和其他檢查方式。患者在術后第1年每3個月復查1次，接下來的 2～3 年每 3～6 個月復查1次。3年后，隨訪期改為6個月。隨訪生存數據通過患者門診就診和電話隨訪獲得。計算手術完成與死亡或最后1次隨訪之間的時間間隔，以總生存期（OS）表示。無復發生存期（RFS）定義為術后到患者發現腫瘤復發/轉移或最后1次隨訪之間的時間間隔，隨訪截止時間為2022年9月。

1.4 統計學方法 使用SPSS 26.0軟件分析處理數據。繪制ROC曲線，并計算出 HALP 和其他有關指標的最佳截斷值。采用χ2檢驗分析HALP與臨床病理特征之間的關系。使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并采用Log-rank檢驗進行比較。采用單因素分析和多因素Cox回歸模型分析HALP及其他臨床參數與患者預后的關系。通過 R 3.6 軟件構建列線圖，使用C指數及校準圖評價列線圖的預測能力，通過凈重新分類指數（net reclassification index， NRI）、綜合判別改善指數（integrated discrimination improvement， IDI）比較列線圖模型和傳統模型的預測能力。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROC曲線分析和截斷值確定 基于術前HALP及其單項指標Alb、LYM、Hb、PLT預測OS繪制ROC曲線（圖1），HALP的ROC曲線下面積（AUC）大于各單項指標，差異均有統計學意義（HALP vs Alb：Z=3.788， P=0.000 2; HALP vs LYM：Z=2.388， P=0.016 9; HALP vs Hb：Z=4.099， P＜0.000 1; HALP vs PLT：Z=2.501， P=0.012 4）。根據ROC曲線確定的HALP、NLR、MLR和AST/ALT的最佳截斷值見表1 。

2.2 HALP與臨床特征的關系 本研究共納入253例患者，其中女37例（14.6%），男216例（85.4%），平均年齡為（51.11±10.81）歲。接受開腹手術的有215例（85.0%），接受腹腔鏡手術38例（15.0%）。低分化41例（16.2%），中分化148例（58.5%），高分化64例（25.3%）。253例患者全部獲得隨訪，中位隨訪時間為37個月，其中115例（45.5%）患者存活，138例（54.5%）患者死亡。

根據最佳截斷值將253例肝癌患者分為低HALP組（HALP＜53.22）和高HALP組（HALP≥53.22），臨床病理特征與HALP之間的關系見表2。 低HALP組患者的腫瘤大小（P＜0.001）、分化程度（P=0.041）、手術方式（P=0.003）與高HALP組比較，差異均有統計學意義。

2.3 Kaplan-Meier分析 低HALP組患者術后1、3、5年OS分別為69.1%、38.9%、29.9%，高HALP組患者術后1、3、5年OS分別為88.0%、75.8%、59.0%；低HALP組患者術后1、3、5年RFS分別為67.6%、33.0%、21.7%，高HALP組患者術后1、3、5年RFS分別為80.3%、55.9%、40.1%；高HALP組患者OS、RFS優于低HALP組，差異均有統計學意義（χ2值分別為27.699、13.833，P值均＜0.001）（圖2、3）。

2.4 HCC患者OS、RFS的單變量和多變量Cox回歸分析 單變量Cox回歸分析顯示WBC、GGT、ALP、AFP、手術方式、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與OS顯著相關（P值均＜0.05），將單因素Cox回歸分析中有統計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結果顯示HALP、AST/ALT、ALP、AFP、分化程度、TNM分期是HCC患者術后OS的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表3）。

單變量Cox回歸分析顯示GGT、ALP、AFP、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與RFS顯著相關（P值均＜0.05）。將單因素Cox回歸分析中有統計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結果顯示HALP、AST/ALT、NLR、ALP、AFP、TNM分期是HCC患者術后RFS的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表4）。

2.5 基于HALP評分的列線圖模型 根據多因素分析結果分別構建HCC患者OS、RFS的列線圖（圖4、5），計算預測OS列線圖的C指數為0.732（0.691～0.774），預測1、3、5年生存率的AUC分別為0.795、0.791、0.775。

預測RFS列線圖的C指數為0.677（0.637～0.717），預測1、3、5年生存率的AUC分別為0.742、0.733、0.716。列線圖預測1、3、5年OS及RFS的校準曲線在模型內驗證表現良好（圖6、7）；通過NRI和IDI可說明列線圖模型與傳統的BCLC分期模型相比，具有較好的預測能力（表5）。

3 討論

本研究首次證明了低HALP評分（＜53.22）是HCC患者較差OS、RFS的獨立影響因素。隨后開發了基于HALP評分的列線圖模型，并以C指數為0.732、0.677的準確度預測HCC患者的OS及RFS。

HALP作為一種既反映機體炎癥狀態，又反應營養狀況的綜合指標， HALP 評分的預測作用將有助于臨床醫生更準確地及時識別高危患者，并在術后提供合理的治療選擇。

早在19世紀，Virchow等［15-16］發現癌細胞基質中浸潤著大量炎癥細胞，腫瘤的發展可能與炎癥反應有關 。近年來，關于癌癥進展和炎癥反應、營養狀況之間關系的證據越來越多［17］。Hb、Alb水平反映了全身營養狀況，由于惡性腫瘤是一種慢性消耗疾病，超過30％的患者在診斷時會出現癌癥相關性貧血［18］，并且許多研究表明Hb下降與惡性腫瘤的預后密切相關［19-20］。有研究提出，腫瘤細胞分泌的腫瘤壞死因子-α和IL- 6可以通過改變造血環境來降低Hb水平［21］，并且貧血造成的缺氧可能增強腫瘤的惡性進展和侵襲性，最終導致腫瘤對治療的抵抗力增加和長期預后不良［22］。低水平的 Alb 表明肝臟中蛋白質合成功能障礙，這最終可能會損害機體免疫力［23］。并且，Gü等［24］研究表明低Alb血癥可能導致機體對癌細胞的免疫反應較弱，從而促進腫瘤的發展。LYM和PLT是全身炎癥反應的基本組成部分， LYM是殺傷腫瘤最重要的細胞，當LYM相對或絕對減少時，其抗腫瘤作用也會降低。LYM包括CD4+細胞、CD8+細胞等，CD4+細胞通過促進B淋巴細胞產生抗體、誘導CD8+分化而發揮增強抗腫瘤免疫反應的作用， LYM還可轉化為CD8+細胞識別腫瘤抗原并直接清除腫瘤細胞，從而顯示出抗腫瘤作用［25-26］。此外，血漿PLT水平與腫瘤侵襲和轉移有關，其中的機制可能是PLT可通過形成腫瘤血栓促進腫瘤細胞與血管內皮的黏附，并且腫瘤血栓作為屏障保護腫瘤細胞免受自然殺傷細胞介導的裂解［27］，腫瘤細胞還通過PLT介導的 TGF-β/Smad 途徑獲得侵襲和轉移能力［28］，從而加速癌癥發展的進程。

AST和ALT是廣泛存在于肝臟中的酶，當肝細胞受損時，AST和ALT被釋放到血液中，因此檢測轉氨酶水平可以反應肝癌的進展。Zhang等［11］研究發現，血清AST/ALT水平是肝癌術后重要的預后因素，高AST/ALT組原發性肝癌患者的生存時間較短，這與本研究結論一致。由于AST/ALT是非酒精性脂肪肝患者纖維化的危險因素［29］，并且嚴重的肝纖維化會導致肝硬化進而發展成肝癌，因此推測AST/ALT比值可能與肝癌的進展相關。此外，ALP水平已被廣泛用于評估肝癌患者的預后，Xu等［30］和Wu等［31］研究表明升高的 ALP水平是 HCC 患者的風險預測因子，高水平的ALP可以反映腫瘤的負擔過重，提示肝癌預后不良。在本研究中，TNM分期及AFP水平也是HCC患者預后的獨立危險因素，相關研究［32］表明，AFP水平不僅可以反映腫瘤細胞的增殖和遷移，還可以反映潛在的肝壞死和再生，可作為HCC預后的重要指標。目前，預測HCC預后尚無統一的標準，AJCC分期、BCLC分期作為常用的腫瘤分期系統，兩者互有優劣，AJCC分期被證實對HCC患者的預后具有較好的預測價值［33］；BCLC分期系統通常用于將HCC患者分為不同的階段，以提供更佳的臨床管理，但較AJCC分期而言卻忽略了與HCC預后相關的重要因素，如遠處轉移、淋巴結轉移等，本研究列線圖納入了腫瘤分化程度、TNM分期、炎癥相關標志物，可被視為一個相對完善的預測系統。本研究結果顯示列線圖模型優于BCLC分期，具有更好的預測HCC患者預后的能力。

既往有研究報道了高 NLR 和 MLR 值與HCC患者的不良預后相關。然而，本研究通過多變量分析發現MLR與HCC患者預后沒有統計學上的顯著關聯，這與Mai等［34］研究結果相同 ，并且筆者發現NLR僅與HCC患者的RFS顯著相關，而與OS無關，造成這樣的結果可能是因為患者個體化的差異，使用了不同的截斷值所導致。

總之，HALP評分是預測接受肝切除術的HCC患者預后的可靠、簡單、易于獲取且價格低廉的指標。HALP評分可用于指導不同HCC患者的風險分級和治療策略的選擇。基于HALP的列線圖可以較為客觀、準確地預測HCC患者肝切除術后的生存情況。但本研究樣本量較小，且為單中心回顧性，盡管本研究納入的患者具有完整數據和長期隨訪的結果，但未來仍需要多中心、大型前瞻性研究來證實這些結論。

倫理學聲明：本研究方案于2022年10月26日經由西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批，批號：KY2022309，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉卓然、楊粒負責撰寫論文；黎靖對研究思路有關鍵貢獻；周宇參加資料的整理分析；熊平福參與修改文章關鍵內容；付文廣指導論文寫作。

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收稿日期：

2022-10-31；錄用日期：2022-12-28

本文編輯：劉曉紅

引證本文：

LIU ZR， LI J， ZHOU Y，? et al.

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劉卓然， 黎靖， 周宇，? 等.

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