真性紅細胞增多癥合并門靜脈高壓1例并文獻復習

謝帝活 周鴻科

暨南大學附屬第一醫院消化內科，廣州 510630

真性紅細胞增多癥（ploycythemia vera，PV）是門靜脈高壓（portal hypertension，PHTN）的少見原因，其中多由PV 合并門靜脈血栓形成導致，少數無門靜脈血栓形成也可導致PHTN。因PV 和肝硬化均可能導致食管胃靜脈曲張出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）、脾大、腹水等PHTN 表現，兩者需加以鑒別，且PHTN 作為PV 的并發癥較為罕見。目前，對PV 合并PHTN 患者的病例報道較少。現報道暨南大學附屬第一醫院收治的1例PV 合并PHTN 的患者并進行文獻歸納分析，以提高臨床醫師診治水平。

病例資料

患者，男，72 歲，因“嘔血伴反復黑便1 個月余”于2021 年10 月27 日入暨南大學附屬第一醫院。患者2021 年9 月25 日無明顯誘因嘔吐鮮血，約10 ml，伴有黑便，無頭暈、乏力，無胸悶、氣促不適，至當地醫院就診，當日胃鏡檢查提示胃底靜脈曲張并行內鏡下組織膠注射術，余予抑酸、補液、抗感染、降低門脈壓等治療后癥狀好轉出院。出院后反復出現黑便，約1 次∕d，每次量約50 g，伴乏力，為進一步診療就診于暨南大學附屬第一醫院，其余無特殊不適，小便正常。既往史：2006 年于外院診斷為非霍奇金淋巴瘤（T 細胞邊緣型），予“CHOP、COMO”交替8 次、“CHOP-E”1 次、“ProMACE-cyctaBOM”5 次治療后骨髓穿刺提示完全緩解。2010 年外院檢查符合血紅蛋白及紅細胞壓積升高、與年齡不符的骨髓三系增生、JAK 2 V617 F 突變三項主要標準及促紅細胞生成素降低的緩解標準，符合PV 診斷［1］，予“羥基脲1 g，tid”“重組人干擾素α-2b 300 萬IU，qod”抑制骨髓增生，輔以抗血小板等治療。2020 年12 月、2021 年1 月因消化道出血就診當地醫院，行內鏡下食管胃底靜脈曲張精準斷流術（ESVD）、胃底靜脈曲張靜脈套扎、組織膠注射治療術并完善超聲下脾動脈造影，輔以抑酸護胃、降門脈壓、抗感染、補液等對癥治療后好轉出院。無煙酒嗜好。入院后查體：體溫36.2 ℃，呼吸頻率20 次∕min，脈搏79 次∕min，血壓116∕74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神可，貧血貌；左鎖骨中線與左肋緣交點至脾下緣約4 cm，邊緣稍鈍，質地中等，無觸痛；余無陽性體征。實驗室檢查：白細胞計數19.39×109∕L，中性粒細胞計數15.30×109∕L，紅細胞計數1.82×109∕L，血紅蛋白72 g∕L，紅細胞壓積22.6%，平均紅細胞體積124.2 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量39.9 fL，血小板計數213×109∕L；便常規：黃褐色，隱血試驗弱陽性；超敏C反應蛋白正常，尿酸554 mg∕L，鐵1.6 μmol∕L；三型前膠原N 端肽43.02 μg∕L，Ⅳ型膠原71.11 μg∕L；甲肝免疫球蛋白（Ig）G陽性，乙肝核心抗體陽性，丙肝抗體陰性；β-微球蛋白3.012 mg∕L，鐵蛋白12.54 μg∕L，促紅細胞生成素111.1 lU∕L，酸溶血試驗、抗人球蛋白試驗陰性；余指標未見明顯異常。腹部超聲示：脾厚52 mm，上下徑140 mm，脾臟明顯增大。胃鏡檢查示：⑴胃底靜脈曲張重度，LgfD1.5，Rf2。胃底穹窿可見曲張靜脈聚集成團狀，直徑＞1 cm，表面尚光滑，紅色征陽性，未見活動性出血，黏膜充血、水腫，散在紅斑，血痂附著；⑵慢性淺表性胃炎。腸鏡檢查未見明顯異常。上腹部CT增強示：⑴脾臟明顯增大；⑵食管、胃底、脾周靜脈曲張；⑶門靜脈增寬（18 mm）及脾靜脈增寬（12 mm）；⑷肝臟增大，肝周多發小囊腫，肝周少量積液。骨髓形態學示：骨髓增生活躍，粒系占61.5%，堿性磷酸酶（NAP）積分明顯增高，紅系21.5%，細胞內外鐵缺乏，巨核細胞可見，三系均可見部分病態細胞，營養性貧血不排除。骨髓病理示：造血組織增生活躍，粒系增生活躍，幼紅細胞比例增高，兩系均可見病態細胞，巨核細胞易見，增生性貧血可能。BCR-ABL（P190∕210∕230 型均陰性）。JAK2 基因V617F 陽性。免疫分型未見明顯異常。

綜合病情，考慮肝硬化失代償期、PV，予抑酸護胃、輸注紅細胞、補鐵、補液等治療后患者貧血癥狀及實驗室指標改善，于2021 年11 月9 日出院。2023 年3 月26 日隨訪：出院后患者無嘔血、黑便、腹脹、頭暈、頭痛等不適，定期當地醫院血液科門診復查血常規，規律服用“盧克替尼15 mg，bid”“羥基脲1 g，qd”。

討論

PV 是一種以獲得性克隆性紅細胞異常增多為特征的慢性骨髓增殖性腫瘤。幾乎所有PV 都由JAK 2 突變驅動［2］，其中約97%的突變以JAK 2 V617 F 為代表；這由涉及JAK2外顯子14的體細胞G至T突變引起，導致1849位核苷酸發生變化，纈氨酸在密碼子617 處被苯丙氨酸取代［3］。1%～3%的PV 患者為JAK 2 V617 F 陰性，主要涉及JAK 2 外顯子12［4］。PV 中位年齡約61 歲，男性：女性比例接近1：1［5-6］。PV 的特點是外周紅細胞比容增加、血液黏稠度增高，常伴有白細胞、血小板增多，因此發生動脈及靜脈血栓、出血事件的風險較高，發生率分別為12.0%、9.0% 和4.2%［7］，血栓形成終身發病率為20.0%～30.0%［8，9］，其中出血并發癥最為兇險。PV 常存在高凝狀態，易并發門靜脈血栓形成，為了維持正常肝功能，機體可代償性增加肝動脈血流量［10］，后期肝臟功能失代償，合成凝血因子功能減弱，加之脾功能亢進引起血小板減少，均會導致凝血功能異常［11］。PV 患者的門靜脈血栓形成是非肝硬化門靜脈血栓形成的常見危險因素［12］，可使肝臟發生海綿樣變進而導致PHTN、膽道疾病、食管胃靜脈曲張破裂出血等［13-14］。PHTN 是PV的罕見并發癥之一［15］。

PHTN是肝硬化繼病因后推動疾病進展的重要環節，可致食管胃底靜脈曲張及其破裂出血、腹腔積液、脾臟增大、脾功能亢進甚至腦病等［16］。其原因眾多，肝硬化性PHTN約占90%［17］，剩余的非肝硬化性PHTN 約占10%［18］，其中包括門靜脈血栓形成、肝后性門脈高壓和特發性門脈高壓［19］。相較于肝硬化性PHTN 患者，非肝硬化性PHTN 患者的肝功能常無明顯損害［13］。PV 是非肝硬化性PHTN 常見發病機制［20］。

可能是因為患者長期服用羥基脲治療PV，降低了血液黏滯度從而避免了門靜脈血栓形成的發生，腹部超聲未見肝、門靜脈等其他靜脈阻塞，但根據國外相關文獻報道，即使在沒有血栓阻塞的情況下，PV 患者仍然可以發展為非肝硬化性PHTN，主要的假說包括肝竇內髓外造血繼發肝內梗阻、脾臟繼發門靜脈血流增加，不過其中機制目前尚未闡明［15］。因此，仍存在PV 導致PHTN 的可能。患者入院查體有貧血貌、脾臟腫大，根據近期多次消化道出血史、影像學及胃鏡檢查，肝硬化失代償期引起PHTN 可明確診斷［21］。肝硬化病因眾多，患者單一乙型肝炎病毒核心抗體陽性且肝功能正常，無免疫抑制劑、人類免疫缺陷病毒、激素等因素，乙肝病毒重新激活導致肝硬化可能性小；丙型肝炎病毒血清學陰性；無服用肝毒性藥物，無化學毒物、疫水接觸史，無食用魚生、飲酒嗜好；甘油三酯、膽固醇正常，腹部超聲未提示脂肪肝；未發現肝靜脈及下腔靜脈阻塞，無頸靜脈回流征陽性、肢體水腫等右心衰竭表現。以上可排除病毒感染、藥物、寄生蟲、酒精、非酒精性脂肪性肝病、循環障礙病因，因缺少遺傳、代謝及自身免疫結果，肝硬化具體病因不能明確。

據估計，脾大影響30%～40%的PV 患者并且通常與晚期疾病相關；此外，隨訪期間的脾臟腫大已被證明與纖維化轉化和∕或白血病進展的風險增加顯著相關［22-23］。脾大是肝硬化性PHTN 的較早體征，脾臟被動淤血性增大可使脾組織增生進而導致脾功能亢進。血小板計數下降是PHTN 較早出現的信號，隨著脾大、脾功能亢進的加重，白細胞、紅細胞計數相繼下降。患者紅細胞計數降低，血小板計數正常，白細胞計數升高，與典型肝硬化脾功能亢進血象變化不同［24］。我們考慮這可能與PV、脾功能亢進、藥物相關。首先，根據骨髓形態學及感染指標結果排除非霍奇金淋巴瘤及感染因素后，PV 為引起白細胞升高的最可能原因；其次，患者血紅蛋白中度偏低，表現為大細胞性貧血，但維生素B12、葉酸、轉氨酶正常且溶血試驗陰性，考慮如下可能：⑴長期消化道失血導致中度貧血；⑵長期服用羥基脲引起骨髓抑制、巨紅細胞癥等不良反應；⑶長期脾大、脾功能亢進引起增生性貧血；⑷PV 的升血小板與脾功能亢進消耗血小板、羥基脲的骨髓抑制副作用相互抵消可使患者血小板計數正常。

PV 并發出血概率低于其他并發癥，但其嚴重程度較其他并發癥更加兇險。既往研究顯示，PV 患者初始檢查無胃底食管靜脈曲張而1 年后發生靜脈曲張的概率為2%，5 年后為22%［25］。因此，診斷PV 后應盡早行食管靜脈曲張破裂出血的一級預防，包括相對早期和定期行內鏡檢查、藥物、內鏡聯合藥物及門體分、斷流術［26］。患者多次消化道出血史，胃鏡示紅色征陽性，曲張靜脈＞1 cm，出血風險較高［26］，需重視食管靜脈曲張破裂出血的二級預防，包括非選擇性β受體阻滯劑、內鏡、血管介入及外科治療［27］。

綜上所述，PV、失代償期肝硬化均可導致食管靜脈曲張破裂出血、脾大等PHTN 表現，雖然肝硬化失代償期診斷明確，但仍不能排除PV 導致PHTN 的可能，且患者的血象檢查因疾病、藥物三者相抵消而出現異于肝硬化脾功能亢進的典型血象表現。PV的出血并發癥最為兇險，若確診PV后能夠提前預防PHTN 及其并發癥，那么將有可能改善疾病的不良結局，從而延長患者生存時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突