腸道菌群與腸道疾病的研究進展

付新年 鄭盛 楊涓

1大理大學，大理 671003；2大理大學第二附屬醫院 云南省第三人民醫院消化內科，昆明 650011

在人類腸道中，有多達1014菌群聚集，約98%的腸道菌群由厚壁菌、擬桿菌、變形桿菌和放線菌組成［1］。這些腸道菌群對維持人體健康發揮著重要作用，如免疫系統的成熟和調節、腸道成熟和黏膜生理的調節、短鏈脂肪酸和維生素的產生［2］。大量研究表明，腸道菌群與各種疾病（如心血管系統疾病、代謝性疾病、神經退行性疾病和呼吸系統疾病等）的發生與發展密切相關［3-4］。尤其是腸道疾病與腸道菌群及其代謝產物的關系密切，測定特定菌群或其代謝物可能會成為診斷腸道疾病新型的無創檢測手段，通過腸道菌群治療方法可以有效地對腸道疾病起到預防、緩解和治療的作用［5］。

腸道菌群與結直腸息肉

結直腸息肉的病理類型包括炎癥性、增生性、腺瘤性，其中腺瘤性息肉發病率最高，為結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的癌前病變［6］。相關研究表明，腸道菌群及其代謝產物與結直腸息肉的發展過程密切相關［7］。結直腸息肉患者腸道菌群的豐度、多樣性與正常人有明顯區別。Zhong 等［7］通過LEfSe分析發現結直腸息肉患者糞便中擬桿菌、普雷沃氏菌和阿格斯桿菌的豐度高于正常人，而嗜血桿菌、埃希氏菌-志賀氏菌、梭桿菌和鏈球菌的豐度減少。另一項研究通過16S rRNA 測序發現，與健康人比較，腺瘤性息肉患者肺炎克雷伯菌、糞副擬桿菌、梭桿菌屬豐度增加；放線菌門、毛螺菌科、布勞特氏菌屬、雙歧桿菌屬、羅氏桿菌屬、鏈球菌屬、假丁酸弧菌屬、潰瘍梭桿菌豐度減少［8］。Liang 等［9］研究表明，腺瘤性息肉患者中具核梭桿菌顯著增加，普拉梭菌和雙歧桿菌顯著減少，還發現假雙歧桿菌、普拉梭菌和死亡梭桿菌與腸腺瘤性息肉患者的APC基因突變有關。測定腺瘤性息肉患者糞便微生物中特定細菌如嗜膽菌、脫硫弧菌、擬桿菌等與腺瘤性息肉的發生存在相關性［10］。一項研究發現腸球菌、乳酸芽孢桿菌和丹毒梭狀芽孢桿菌可能是結直腸息肉患者病情加重的原因［11］。此外，腸道菌群的代謝物短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）與結直腸息肉密切相關。丁酸鹽和丙酸鹽通過激活結腸細胞和免疫細胞中的G 蛋白偶聯受體發揮正調節作用，還可以通過上調腸道緊密連接蛋白的基因，維持腸道通透性對腸道起保護作用。研究進一步證實與健康人相比，結直腸息肉患者的短鏈脂肪酸濃度更低［12］。

腺瘤性息肉作為CRC 的癌前病變，它在早期階段很難診斷。一項研究通過宏基因組分析揭示了一種新型糞便標志物，來自乳酸梭菌屬、核梭桿菌和梭狀芽孢桿菌的“m3”可以用于結直腸腺瘤的非侵入性診斷，這表明與結直腸息肉相關的腸道菌群組成可能是一種無創和有效的診斷工具，在未來對CRC的早期預警是一個很大的突破［11］。

腸道菌群與CRC

CRC 是消化系統中常見的惡性腫瘤，腸道菌群及其代謝產物與CRC有著密不可分的關系。CRC患者中腸道菌群組成有顯著改變，主要表現為核梭桿菌、厭氧假單胞菌、消化鏈球菌、摩爾梭桿菌、莫氏雙胞菌和小單胞菌增加，并在CRC 中形成細菌網絡［5］。有研究提出了假設模型來說明腸道微生物群與CRC之間的復雜關系，確定了牛鏈球菌、產腸毒素脆弱擬桿菌、核梭桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌和厭氧菌消化性鏈球菌是CRC致病的候選病原體［13］。這些改變的腸道菌群組可以調節局部免疫反應并產生基因毒素，如大腸桿菌素和微生物組特異性代謝物次級膽汁酸、短鏈脂肪酸，可以影響癌癥的發生和發展［14］。另一項研究發現，大腸桿菌可能在健康的人體腸道中產生致癌性，并通過調整宿主的上皮自噬和氧化應激反應來促進CRC［15］。Wu 等［16］在腺瘤和CRC 之間檢測到114 種差異豐度細菌，并觀察到與腺瘤相比，核梭桿菌在癌癥樣本中富集，表明了特定的細菌與CRC 的發生和發展有關。Reis 等［17］研究也證實在腫瘤組織中梭桿菌數量增加的CRC患者表現出更高的炎癥基因和蛋白質表達，它們有助于腫瘤的發展和轉移的發生。Yinhang等［18］研究報道了Toll 樣受體及其相關的分子途徑參與腸道微生物產生CRC 的過程，腸道菌群可以通過與特殊的Toll樣受體結合來促進或抑制CRC 的發展，在CRC 的進展中發揮關鍵作用。Rezasoltani 等［19］研究證實了Toll 樣受體與腸道菌群數量的異常調節可能導致腸道癌變。Gao 等［20］也提示Toll樣受體9信號激活參與了CRC的臨床過程。因此，對Toll 樣受體表達模式和腸道微生物相互作用的進一步研究可以早期發現CRC并提出一些預防策略。

近年來研究發現，測定腸道菌群或其代謝產物對CRC的診斷有同樣重要價值，普雷沃氏菌、克林氏菌、消化性鏈球菌和志賀氏桿菌被認為是潛在的用于早期發現CRC的糞便標記物［21］。一項研究表明了CRC 患者中單桿菌、卟啉單胞菌、梭桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌等可作為診斷CRC潛在的生物標志物［22］。Chen 等［23］通過建立腸道微生物組相關血清代謝物（GMSM 模型）表明GMSM 模型在檢測CRC 方面優于臨床生物標志物癌胚抗原和糞便隱血試驗。這對探索新的CRC非侵入性診斷工具提供了良好應用前景。

腸道菌群在CRC 發生、發展中起著重要作用。雖然CRC 患者的腸道菌群與健康人不同，但迄今為止，還沒有確定單一微生物或特定微生物組可引發人類CRC。因此，進一步深入研究腸道菌群和CRC 之間的關系對CRC 的預防、診斷和治療有重要意義。

腸道菌群與炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）

IBD 的發病率在全球范圍內呈不斷上升的趨勢，其發病機制尚不完全明確［24］。腸道菌群及其代謝產物與IBD 發生發展的作用密切相關［25］。IBD 的腸道環境會改變菌株的代謝活動使菌株難以定植，并刺激腸黏膜，破壞腸道免疫屏障，從而促進IBD的發生和發展［26］。IBD患者腸道中特定細菌的豐度發生明顯變化，其主要特征是腸道菌群豐度和多樣性顯著減少，表現為厚壁菌菌群減少，擬桿菌和放線菌菌群增多，IBD 腸道菌群失調通過上調某些致病細菌物種（如腸桿菌科）、增加脂多糖的產生和激活炎癥信號通路來誘發腸道炎癥［25］。相關研究報道，與健康個體相比，IBD 中厚壁菌較少，而腸桿菌和變形桿菌更多，且腸桿菌與IBD 的嚴重程度呈正相關［27］。一項系統評價發現，克羅恩病患者和潰瘍性結腸炎患者的糞桿菌量均顯著降低，普氏鐮刀菌的表達水平與IBD程度呈負相關［28］。另一項研究發現，IBD患者腸道菌群中最顯著的變化是擬桿菌門和厚壁菌門豐度降低，同時變形菌門豐度增加［29］。此外，腸道菌群的代謝物如膽汁酸、短鏈脂肪酸和色氨酸代謝物也與IBD 的發病密切有關，短鏈脂肪酸可通過下調轉錄因子NF-κB、抑制白細胞介素-6 和白細胞介素-12 等促炎性因子的表達及促進抗炎因子的表達來控制炎癥反應［30］。一項研究表明，IBD 患者糞便中產丁酸鹽的毛螺菌科和普氏棲糞桿菌的豐度顯著降低，導致丁酸鹽含量降低，加重IBD 患者的腸道屏障損傷［31］。

腸道菌群在IBD 的預防和治療方面得到了廣泛的關注。一項研究表明，益生元和合生元顯著降低了活動性潰瘍性結腸炎患者的疾病活動指數，益生菌補充劑可以增加IBD 患者的雙歧桿菌數量和其他非致病菌種的數量［32］。與抗生素和益生菌相比，糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種更有效治療IBD 的方法［30］。臨床試驗證據表明，FMT 治療可以緩解IBD 患者的癥狀，經FMT 治療后用抗生素治療潰瘍性結腸炎的治愈率顯著提高，并且FMT治療后，潰瘍性結腸炎患者腸道微生物的多樣性增加，可以有效地實現人類腸道菌群重建［33］。但目前FMT 治療IBD 的長期療效以及不良反應仍存在爭議，還需進一步探索。

腸道菌群研究的最新進展闡明了腸道菌群在IBD 發病機制中的重要性，腸道菌群及其代謝產物通過影響腸道通透性和免疫反應在IBD 中發揮關鍵作用。然而，不同類型IBD 的發病機制、疾病行為和腸道炎癥驅動因素仍存在未知問題，以及微生物治療IBD 的長期療效尚不明確，有待進一步研究。

腸道菌群與腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）

IBS是一種常見的功能性胃腸道疾病，其發病機制尚不清楚，尚無有效的治療策略。腸道菌群已被證實在IBS發病機制中起關鍵作用［34］。腸道菌群與IBS 的發生和發展密切相關，在IBS患者中有助于維持宿主穩態和適當免疫反應的細菌數量減少，而具有促炎特性的微生物數量增加［35］。Ji等［36］通過研究發現，IBS患者研究組腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌水平低于健康對照組，研究組腸球菌和腸桿菌水平均高于對照組，在這項研究中值得注意的是，乳酸桿菌和雙歧桿菌水平與IBS 嚴重程度呈顯著負相關，腸球菌和腸桿菌與IBS 嚴重程度呈顯著正相關。然而，關于IBS 中微生物群的研究結果并不一致。Frost 等［37］報道，健康對照組和IBS 患者的糞便微生物群沒有顯示出顯著差異。另一項分析IBS糞便和黏膜微生物群的研究也得出了類似的結論［38］。這可能與IBS 是多因素疾病、樣本量小、不同的實驗技術方法和標本采集部位不一致等有關，導致在相關研究中無法較好重復檢測到IBS中腸道菌群的組成變化。

有研究和臨床證據強調了腸道菌群在IBS 病理生理學中的重要性，并出現使用新型療法治療IBS，如益生元、益生菌、合生元和糞便菌群移植，旨在調節腸道菌群，使其對IBS患者有益［39-40］。然而，其作用機制目前尚未完全了解，它們在改善IBS癥狀方面的有效性在科學領域仍有爭議，還需要更多的臨床試驗進行佐證［41］。

結語

綜上所述，腸道疾病與腸道菌群及其代謝產物密切相關，腸道菌群的組成及其代謝產物可以提供有關腸道疾病的重要信息。因此，測定腸道菌群及其代謝產物可能是了解腸道疾病的一種新的非侵入性的方法，還可通過腸道菌群對腸道疾病進行早期預防或治療。雖然腸道菌群與腸道疾病之間的關系一直在被研究，但它仍需要在無菌動物、疾病模型和臨床證據中反復驗證。因此，未來還需要進一步深入研究來探索和證明腸道菌群與腸道疾病的發生、發展，以及預防、治療與預后的關系。

作者貢獻聲明付新年：文章撰寫、對文章的知識性內容作批評性審閱；鄭盛、楊涓：對文章的知識性內容作批評性審閱、指導