自主神經功能與高血壓研究進展

郭瑛 孫育民 黃芳 顧慧慧

(上海市靜安區中心醫院(復日大學附屬華山醫院靜安分院)心內科，上海 200040)

近些年，我國高血壓的患病率呈現日漸增長趨勢，據相關數據顯示[1]，全球范圍內高血壓患者約11.3億左右，給患者身心健康以及生活質量造成極大影響。若未能夠早期選擇合適的治療方案，不僅導致病情加重，甚至還可增加心腦血管疾病如心力衰竭、腦卒中、外周動脈疾病或者心肌梗死等發生風險，直接提升患者痛苦，也給家庭及社會帶來極大負擔。據資料表示[2]，美國每年關于高血壓的醫療保健費用達到1310億美元，受到國內外的重點關注。目前，臨床關于該病的發生機制尚未統一，其中大部分患者的病因仍屬于未知狀態，因此，治療該病的方式以對癥降壓為主，但并未考慮上游病理生理根本原因，從而導致治療結果無法達到預期[3-4]。針對此，臨床學者不斷展開試驗分析，發現部分高血壓患者的病因與神經系統息息相關，尤其是自主神經功能障礙可能是該病發生的重要原因[5]。但自主神經功能與高血壓的關系尚未明確，本文對此進行綜述，旨在為高血壓患者的治療提供新思路。

1 自主神經功能的概述

臨床可將自主神經劃分成交感神經、副交感神經兩大類，機體大部分的內臟器官均同時接收兩個系統的支配，且功能相勃的兩個系統處于相互制約穩定的狀態。由于自主神經可調節機體對腦部所感知的各類應激源，例如高血糖、腦小血管病、高血壓、急性缺血性卒中等，進而啟動應激反應，以中和應激源的影響同時恢復平衡穩定的狀態。但恢復平衡的需求一旦超出自身適應能力后，交感、迷走神經紊亂可引起自主神經系統功能障礙，使得錯誤反應或進行性延遲反應出現，最終增加應激相關疾病如心肌梗死或者心律失常的發生率。此外，應激相關疾病也可成為應激源，可再次打破交感、迷走神經的平衡，進而提升心腦血管疾病發生的幾率[6]。當交感神經系統興奮性長時間升高，可導致外周血管平滑肌收縮，并縮小血管口徑，增加血管阻力。另外，經過提升慢通道的通透性來促進鈣離子內流，同時加快竇房結細胞動作電位4期鈣離子內流速度，從而使心率加速，加上心房肌以及心室肌動作電位平臺期鈣離子內流增加，并提升肌質網的通透性，分泌較多細胞內鈣離子，增強心肌收縮能力，促進心排血量增多[7]。由此可見，多種因素共同參與可造成動脈血壓升高，長時間后可進入高血壓期，牽連多個靶器官受損，嚴重者可能出現高血壓不可逆的損傷，引起臨床重點關注。近些年，臨床對自主神經功能進行深入研究，證實了自主神經系統在保持機體內環境穩態上具有重要意義，主要經過神經系統的協同作用進行心血管功能調節，主要表現于:(1)傳遞交感神經、副交感神經輸出至心血管末端器官如心臟以及血管的傳出通路；(2)傳遞大血管以及心室擴張信號的傳入自主神經通路。其中關鍵靶點為腎素-血管緊張素-醛固酮系統，一旦處于血管、心臟腔內的壓力感受器感知血管及心腔內壓力降低，自主神經系統可被激活，使得心輸出量升高，并導致周圍血管收縮，隨后腎傳入小動脈的收縮造成腎臟腎小球旁細胞合成并分泌腎素，最終激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統。有研究指出[8]，年齡成為自主神經功能障礙的風險因素之一，隨著年齡不斷增長，機體自主神經控制功能隨之退化，并導致交感、迷走神經的平衡向交感神經一方傾斜。由此可見，上述變化成為老年人群適應功能降低的主要原因，同時成為心血管疾病發生發展的關鍵。由于自主神經功能障礙于神經系統疾病中較多見，但并未受到臨床重視，可能是因為由此引起的癥狀較多且復雜，并無典型性，從而使臨床缺少直接檢測的客觀指標。臨床既往選擇測定各類動作下的末端器官變化所獲得的客觀數據進行自主神經功能的判斷，例如診斷交感神經功能的動態血壓、皮膚交感電反應以及評價副交感神經功能的各類反應下的心率變化等，但自主神經系統的解剖位置較廣泛且處于深部，明顯提升臨床診斷的難度[9]。

2 高血壓與自主神經功能的關系

高血壓作為臨床較常見的慢性病之一，其發生機制較為復雜，以神經調節機制占據重要地位，加上各類因素導致大腦皮質下神經中樞功能出現一系列改變，并造成神經遞質濃度以及活性異常，最后交感神經系統出現活性亢進情況。此外，交感神經廣泛分布在心血管系統內，一旦交感神經的興奮性提升，可加速心率，并提升血壓以及外周血管阻力。隨著臨床不斷深入研究，發現原發性高血壓與其他引起高血壓疾病狀態的早期或前期就已經存在交感神經過度興奮的現象[10]。正常兒童發育過程中，自主神經系統會發生一系列改變，其中副交感神經的活性從嬰兒期開始呈指數增長，至兒童期中期進入平臺期，隨后降低至青春期；而交感神經活性表現出線性發展的趨勢，自嬰兒期至青春期逐漸降低。對此，臨床將兒童時期交感神經異常興奮歸為高血壓發展風險增加的對象，包含具備高血壓家族史、白大褂高血壓、體重增加等[11]。由此可見，交感神經活性的提升較臨床高血壓提前，支持交感神經功能障礙在高血壓的病因學以及病理生理學上具有重要意義。曾有動物試驗中[12]，選擇大鼠進行觀察，結果顯示高血壓前期時細胞表面I型(AT1)受體基因表達已增強，觀察5周時發現血壓升高，隨之檢測發現交感神經過度興奮，活動較少的大鼠AT1受體蛋白含量更高，肌細胞肥大，膠原沉積，血壓波動大，而強化運動后細胞表面II型(AT2)受體表達增強了副交感神經的作用，使血壓降低，從而證實自主神經系統可經過AT1受體途徑促進高血壓出現。除此之外，自主神經系統還可通過參與血管內皮損傷、氧化應激、糖脂代謝異常機制影響高血壓的發生。對此開展大鼠試驗[13]，發現試驗組大鼠交感神經興奮，副交感神經調節減弱，同時表現出血壓升高、心動過速及血脂升高的情況，針對此采取維生素C抗氧化治療后，發現大鼠延髓頭端腹外側區(RVLM)活性氧明顯降低，這一區域屬于主要的交感神經輸出區，可導致中樞及周圍交感神經興奮性降低，最終減低大鼠血壓水平，另外，該試驗也從側面體現出自主神經功能在高血壓血管內皮損傷發生的過程中發揮重要作用。近些年，不斷有學者對此展開試驗[14]，曾選擇腎動脈狹窄手術患者進行觀察，對其實施尿鈉、心率變異性及24 h動態血壓分析后判斷，提示自主神經功能異常可造成患者血壓升高，并引起腎臟內皮功能損傷及灌注不足，最終增加血壓水平。另外有學者針對自主神經系統與血管內皮功能損傷的關系進行分析，發現刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統后，可導致內皮素-1、CD14+、TNF-α等炎性介質產生，促進細胞脂質發生過氧化反應，有效降低膽固醇的清除率，使得內皮細胞凋亡；此外，自主神經系統興奮后，能夠刺激釋放的兒茶酚胺的持續升壓作用清除NO的血管舒張作用，使得內皮功能受損，加快泡沫細胞構成，進而促進動脈粥樣硬化產生[15]。曾有研究表示[16]，能量穩態、食欲和體重主要由下丘腦弓狀核(Arc)、室旁核(PVN)、下丘腦腹內側區(VMH)以及下丘腦外側區(LHA)控制，同時以復雜的形式與周邊器官如胃腸道、胰腺和脂肪組織相連。自主神經系統在下丘腦形成回路中具有重要作用，可經過調節能量消耗的方式控制白色/棕色脂肪組織、胃腸道、骨骼肌的外周代謝。臨床展開試驗[17]，對于不同肥胖程度患者及體重正常者的靜息狀態心率變異性及血流動力學參數進行觀察，結果顯示肥胖組交感神經系統相關變量值(LF)均有所增加，而副交感神經系統相關變量(SDNN、RMSSD、pNN50、HF)均明顯降低，說明肥胖者即使靜息狀態下也存在自主神經功能異常，交感神經過度興奮。

3 自主神經功能的診斷方式

(1)血壓變異性：是指血壓的波動性，主要測評某階段患者的血壓波動程度。臨床按照監測時長可將其劃分成短時、長時兩大類，前者通過24 h動態血壓監測技術判斷患者24 h之內不同時間點的血壓波動情況；后者的監測時長超出7 d。若該指標相對穩定，表示交感、迷走神經功能的動態較平穩[18]。(2)心率變異性：表示某階段心率或者心動周期的變化，能夠準確判斷自主神經功能，被廣泛應用于臨床。臨床通常將其分為時域分析與頻域分析兩類，前者指標有RR間期平均值標準差、正常竇性RR間期總體標準差等；后者指標則有高頻、極低頻、低高頻、低頻等，均可有效評估交感神經、副交感神經的功能，從而量化自主神經功能的穩定[19]。(3)Ewing試驗：作為心血管自主神經的反射試驗，主要通過對臥立位、深呼吸等生理反應下的血壓、心率進行監測，從而判斷患者自主神經功能，具備操作簡便的優勢，成為判斷自主神經功能的半定量指標[20]。

4 小 結

綜上所述，自主神經系統與高血壓的發生發展存在緊密聯系，同時在高血壓的病理生理學機制上具有重要作用，可為今后該病的治療提供新思路。此外，臨床目前評價自主神經功能的方式較局限，期望在未來能夠考慮多個指標聯合的方式進行判斷，以此提升診斷結果的準確性，從而延緩高血壓的發生發展。