袖狀胃切除術(shù)后骨損害的研究進(jìn)展

王 強(qiáng)，查斯洛，岑曉霞，張 偉

海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院甲乳疝外科，上海 200003

2019年中國(guó)超重和肥胖成人已逾3億，嚴(yán)重影響健康，每年280萬(wàn)人的死亡與超重有關(guān)。隨著減重手術(shù)的開(kāi)展，其確切的減重和治愈肥胖相關(guān)并發(fā)疾病的效果也越發(fā)得到肯定[1]。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，減重術(shù)后以骨流失為表現(xiàn)的骨健康惡化是值得關(guān)注的新問(wèn)題[2-6]。其表現(xiàn)形式為骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志變化(代表性變化為骨吸收生化標(biāo)志和骨形成生化標(biāo)志 “非平行性”升高而以骨吸收為主)、骨密度降低以及骨微觀結(jié)構(gòu)的變化(表現(xiàn)為骨小梁數(shù)量減少及間隔非均一性增寬、骨皮質(zhì)變薄等)[3-6]?！皽p重手術(shù)，伴隨著顯著的生化、激素和機(jī)械應(yīng)力改變，帶來(lái)明顯升高的骨折風(fēng)險(xiǎn)”[5-6]?？偨Y(jié)分析減重術(shù)后骨代謝異常的可能機(jī)制，目前認(rèn)為有以下幾種[3-7]：(1)營(yíng)養(yǎng)成分吸收的變化，包括鈣和維生素D吸收障礙等；(2)負(fù)重減輕的因素；(3)循環(huán)激素水平的變化；(4)體重減輕后肌肉脂肪成分的構(gòu)成分布改變等。

在不同的減重術(shù)式選擇中，袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy,SG)目前逐漸取代Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y bypass，RYGB)，成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外最流行的減重術(shù)式[8-10]，雖然SG療效確切、術(shù)后并發(fā)癥少，但越來(lái)越多的有關(guān)SG后骨損害證據(jù)的積累[11-13]，提示這種當(dāng)今最流行的減重術(shù)式依然存在損害骨健康的問(wèn)題。

1 SG對(duì)骨健康狀態(tài)的影響

1.1SG后骨折風(fēng)險(xiǎn)的判斷 關(guān)于減重術(shù)后骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果其實(shí)結(jié)論并不一致。與RYGB相比，SG降低體重的效果輕柔，營(yíng)養(yǎng)攝入與吸收的影響小，從生理角度看，對(duì)骨代謝影響應(yīng)該小。最早的Meta分析提示減重手術(shù)可升高骨折風(fēng)險(xiǎn)29%，主要位于非脊柱部位，特別是上肢。主要與吸收不良性而非限制性減重術(shù)式相關(guān)(RYGB高于SG)[12]。Fashandi等[13]總結(jié)了3 439例減重術(shù)后(79%RYGB和11%SG)患者在平均7.6年的隨訪時(shí)間中，220例(6.4%)經(jīng)歷骨折。而在調(diào)整伴發(fā)病和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素經(jīng)1∶1配對(duì)，手術(shù)患者較非手術(shù)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(6.4%vs.2.7%，P<0.0001)。骨折發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后(8.2±6.0)年。回歸分析提示營(yíng)養(yǎng)吸收不良型(RYGB)而非限制性(SG或綁帶)手術(shù)方式是增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。而芬蘭的數(shù)據(jù)(253例RYGB和142例SG)顯示術(shù)后骨折風(fēng)險(xiǎn)升高5倍[14]。盡管減重手術(shù)量迅速上升，但在剔除骨折相關(guān)并發(fā)癥臨床資料收集的局限性(如研究對(duì)象的混雜性；研究設(shè)計(jì)的顯著區(qū)別，包括術(shù)式、隨訪時(shí)間、對(duì)照人群以及混雜因子的調(diào)整；以及骨折發(fā)生數(shù)量對(duì)評(píng)價(jià)部位風(fēng)險(xiǎn)的效能等)，各類減重手術(shù)對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加具有普遍性，而RYGB對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響更為明顯。由于既往對(duì)減重手術(shù)骨折風(fēng)險(xiǎn)的分析研究中，SG占比偏低，而作為新晉流行術(shù)式，SG數(shù)量積累雖呈顯著上升趨勢(shì)，但隨訪超過(guò)2年的骨折數(shù)據(jù)非常有限。隨著SG數(shù)量積累，特別是長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)，有望對(duì)這一問(wèn)題有更清楚的認(rèn)識(shí)[12]。

1.2SG對(duì)骨密度(bone mineral density,BMD)的影響 盡管SG后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的程度尚無(wú)明確的數(shù)據(jù)，但作為影響骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，BMD在SG后顯著降低卻有強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支撐。目前檢測(cè)BMD有兩種方法：雙能X線吸光測(cè)定法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)檢測(cè)區(qū)域骨密度 (areal bone mineral density，aBMD)。而定量CT能夠檢測(cè)體積骨密度(volumetric bone mineral density，vBMD)，后者受檢測(cè)對(duì)象身材體重變化影響較小，從而更為精準(zhǔn)地分析減重術(shù)后明顯軟組織體積變化條件下BMD的改變。在減重手術(shù)的主流術(shù)式中，SG對(duì)于消化道的改變較小，因此其對(duì)骨代謝造成的損害較RYGB低，特別是腰椎aBMD和全髖vBMD方面的影響[7]。在納入22項(xiàng)研究、1 905例接受SG的肥胖患者的研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后血鈣、血25-羥維生素D和血磷升高、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)下降，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平無(wú)顯著變化，這都提示SG對(duì)消化道解剖影響小，營(yíng)養(yǎng)吸收能夠維持，維生素D缺乏現(xiàn)象不明顯，但術(shù)后BMD仍顯著下降，其中全髖BMD下降0.06g/cm2( 95%CI：-0.09～-0.03g/cm2)，股骨頸BMD下降0.05g/cm2(95%CI：-0.09～-0.02g/cm2)，腰椎BMD無(wú)顯著改變[15]。Malinici等[16]收集100例男性、97例絕經(jīng)前和43例絕經(jīng)后婦女SG后BMD在1年內(nèi)的時(shí)間軸變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后1年期間，BMD呈持續(xù)性下降趨勢(shì)。男性在前6個(gè)月骨質(zhì)量損失較絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女均更為顯著(分別為2.62%、0.27%和1.58%)。而基于女性患者SG后超重部分減少的百分比(excess weight loss，EWL)減少更多，故難以單純用負(fù)荷減輕來(lái)解釋骨質(zhì)量損失。而另一些研究關(guān)注了青少年時(shí)期，認(rèn)為研究青少年肥胖人群減重手術(shù)后骨積累的指標(biāo)及骨結(jié)構(gòu)變化有重要臨床意義。14～22歲青少年肥胖人群SG后12個(gè)月檢測(cè)aBMD提示股骨頸和全髖分別下降(6.9±1.6)%和(4.7±0.9)%，非手術(shù)組分別為(0.5±1.6)% 和(0.2±0.9)%。腰椎aBMD下降(0.3±1.0)%，而非手術(shù)組升高(2.4±1.2)%。在12個(gè)月觀察期間，以主要負(fù)重骨脛骨為例，非手術(shù)組脛骨遠(yuǎn)端骨皮質(zhì)增厚，骨小梁面積減少，而手術(shù)組無(wú)此變化，骨的顯微結(jié)構(gòu)提示SG導(dǎo)致皮質(zhì)孔隙度增加、骨小梁數(shù)量減少和孔隙增大?？倂BMD組間沒(méi)有顯著變化，可能是骨小梁孔隙增大、vBMD下降，中和了皮質(zhì)vBMD上升的效果。在校正BMI變化后，手術(shù)導(dǎo)致脛骨硬度指標(biāo)顯著降低。但脛骨強(qiáng)度和受損復(fù)合并未因手術(shù)而減弱，作者分析SG減輕體重效果平緩，這一指標(biāo)是否受影響，有待于更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪確定[17]。

1.3SG后骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志變化狀態(tài) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中肥胖大鼠SG后2周與16周對(duì)比，血清鈣、骨鈣蛋白(osteocalcin,OC，調(diào)節(jié)骨鈣代謝，骨鈣流失會(huì)降低OC水平)水平顯著降低；而ALP(反映成骨細(xì)胞分化狀態(tài)，高水平提示骨的鈣沉積不足)、I型膠原N端前肽(N-terminal propeptide of type 1 collagen，P1NP，作為代謝產(chǎn)物進(jìn)入血尿，反映骨形成水平，高水平用于診斷骨質(zhì)疏松的重要指標(biāo))和I型膠原C端末端肽(C-terminal telopeptide，CTX，骨質(zhì)中唯一的膠原成分，反映骨質(zhì)吸收的指標(biāo)，高水平提示骨基質(zhì)降解增加)升高，同時(shí)伴有BMD的降低[18]。肥胖可通過(guò)直接或間接抑制成骨細(xì)胞功能影響骨代謝，患者在減重術(shù)后除CTX、P1NP、血清總OC及非羧化OC均有顯著性升高外，反映破骨細(xì)胞活性的抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRAcP5b)也顯著升高，而RYGB后升高幅度較SG后更為顯著。肥胖導(dǎo)致的CTX/PINP比值升高和TRAcP5b/CTX比值下降提示骨吸收減弱，而手術(shù)能夠逆轉(zhuǎn)這兩個(gè)比值，提示肥胖所抑制的骨代謝被減重手術(shù)所激活，形成術(shù)后的高代謝狀態(tài)[19]。

2 SG后骨髓脂肪組織(bone marrow adipose tissue，BMAT)含量與構(gòu)成的變化

BMAT是骨骼內(nèi)部以特定的方式分布，與白脂肪(主要作用為儲(chǔ)脂和能量?jī)?chǔ)備)和棕色脂肪(主要作用為介導(dǎo)生熱轉(zhuǎn)化功能)功能截然不同的第三類脂肪組織。BMAT可分為結(jié)構(gòu)性BMAT(cBMAT)和調(diào)節(jié)性BMAT(rBMAT)，兩者在分布范圍及造血潛能方面不同，對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化的反應(yīng)也不同[20-21]。BMAT被認(rèn)為是新的骨骼完整性的生物標(biāo)志及全身能量代謝的調(diào)節(jié)因子，其增加與骨皮質(zhì)減少、骨密度降低、骨體積下降、骨形成速度減慢及骨質(zhì)疏松等相關(guān)[22]?？偨Y(jié)BMAT調(diào)控骨的重塑型機(jī)制可能為：(1)調(diào)控骨髓脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞共同前體細(xì)胞的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化；(2)提供成骨作用中作為能量來(lái)源的游離脂肪酸；(3)分泌破骨細(xì)胞分化因子(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)等因子促進(jìn)破骨作用。BMAT具有內(nèi)分泌器官特征，在特殊能量代謝狀態(tài)下，以自分泌/旁分泌的方式分泌特異性脂肪因子，形成特定的骨髓微環(huán)境，調(diào)節(jié)成脂/成骨細(xì)胞種系分化走向，進(jìn)而影響骨的代謝與更新[23-29]。

研究表明，BMAT與BMD呈負(fù)相關(guān)，且是骨骼微結(jié)構(gòu)與機(jī)械力學(xué)指標(biāo)的負(fù)性預(yù)測(cè)變量。Bredella等[30]發(fā)現(xiàn)SG后成年人[(49.5±13.6)歲]腰椎骨vBMD顯著降低，而青少年[(17.8±2.5)歲]則降低不明顯，兩者腰椎BMAT含量均有升高，其變化幅度與體重和BMI的改變呈比例，體重變化越小，BMAT積聚程度越高，且與骨的發(fā)育狀態(tài)無(wú)關(guān)。SG后在腰椎和股骨干骺端均檢測(cè)到顯著的BMAT積聚，而RYGB對(duì)此影響不顯著。研究還發(fā)現(xiàn)SG術(shù)后12個(gè)月內(nèi)體重減輕量與BMAT量呈正相關(guān)，以此解釋了SG較RYGB降低體重和體脂的效果微弱，反而出現(xiàn)BMAT的積聚[7]。SG后BMAT積聚也可能與負(fù)能量代謝狀態(tài)有關(guān)，體內(nèi)能量代謝狀態(tài)變化會(huì)改變BMAT的成分，并與體內(nèi)激素水平和免疫調(diào)節(jié)因子變化有關(guān)。短期高熱量飲食(熱量過(guò)剩)可顯著增加體重、皮下和內(nèi)臟脂肪以及BMAT含量，隨后的禁食(熱量缺失)可使L4腰椎BMAT含量顯著增加，且禁食期間體重下降比例與股骨干骺端BMAT變化比例呈顯著反比例關(guān)系。由此說(shuō)明BMAT是特殊的脂肪組織庫(kù)，對(duì)外界能量代謝波動(dòng)作出迅速而可逆的反應(yīng)[31]。BMAT不再被認(rèn)為僅僅是骨髓腔的充填組織，在維持骨完整性和調(diào)節(jié)能量代謝方面有重要作用。BMAT異常積聚在熱量限制過(guò)程中是這一脂肪組織庫(kù)的特殊表現(xiàn)。禁食期間，腰椎rBMAT脂肪飽和度指數(shù)顯著升高，而股骨cBMAT飽和度指數(shù)和非飽和度指數(shù)及脛骨cBMAT非飽和度指數(shù)顯著下降，提示BMAT成分變化在能量代謝變化過(guò)程中反應(yīng)不一致[32]。

3 SG后消化道激素變化與BMAT關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

減重手術(shù)后體重迅速降低導(dǎo)致的負(fù)荷減輕引起骨質(zhì)流失和代謝活躍；手術(shù)所造成的消化道激素水平變化也會(huì)影響鈣質(zhì)吸收以及骨質(zhì)代謝[33]。RYGB較SG對(duì)鈣磷吸收與代謝影響更大，RYGB術(shù)后血鈣和25-羥維生素D水平低而血磷反倒升高，且術(shù)后更容易發(fā)展成為繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)[34]。SHPT術(shù)后1年發(fā)生率，RYGB為33.2%而SG為17.8%；術(shù)后5年分別為56.6%和41.7%。SG術(shù)后幾乎沒(méi)有鈣缺乏的表現(xiàn)，顯示這種術(shù)式對(duì)解剖影響小，從而對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收影響微乎其微[35]。由此可見(jiàn)SG后消化道激素水平的變化，可能是引起B(yǎng)MAT積聚關(guān)聯(lián)的骨質(zhì)損害的另一原因。

SG影響最為深刻的消化道激素是胃饑餓素?；D(zhuǎn)移酶(ghrelin O-acyltransferase,GOAT)/胃饑餓素(ghrelin)/生長(zhǎng)激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)系統(tǒng)。ghrelin是體內(nèi)唯一的促食欲激素，經(jīng)GOAT轉(zhuǎn)錄修飾后可在血循環(huán)中產(chǎn)生兩種類型的胃饑餓素：辛?；葛囸I素(acyl ghrelin,AG)和去辛?；葛囸I素(des-acyl ghrelin,UAG)。二者的區(qū)別在于AG第3位絲氨酸的羥基被辛酸酯化，而這一過(guò)程也是ghrelin與GHSR-1α結(jié)合的必要步驟[36]。一些臨床數(shù)據(jù)表明，SG術(shù)后ghrelin水平明顯下降與腰椎BMD的顯著下降密切相關(guān)[37]。同時(shí)也有研究提示無(wú)論熱量過(guò)?；驘崃咳笔?，血中胃饑餓素均與BMAT含量呈現(xiàn)反比例關(guān)系，即顯著的胃饑餓素水平下降與BMAT積聚相關(guān)[31]。而另有研究表明，胃饑餓素的構(gòu)成比例也影響骨髓微環(huán)境脂化的走向趨勢(shì)。在大鼠骨髓實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)AG和UAG均可刺激脛骨骨髓脂肪細(xì)胞積聚[38-39]，而UAG的作用依賴于GOAT(定位于骨髓脂肪細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和大/小轉(zhuǎn)脂囊泡的內(nèi)膜)的辛酰化作用和與GHSR受體的結(jié)合[38]，這也提示SG后胃饑餓素的不同功能狀態(tài)也會(huì)影響骨髓脂肪組織分化與積聚的程度。

BMAT的分化受一系列轉(zhuǎn)化因子調(diào)控，其中過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體(proliferator peroxisome activatived receptors，PPARγ)是決定脂肪細(xì)胞命運(yùn)的重要環(huán)節(jié)。胃饑餓素的變化通過(guò)何種途徑影響PPARγ的功能狀態(tài)呢？一個(gè)有趣的現(xiàn)象是GOAT與PPARγ共同定位于脛骨骨髓脂肪細(xì)胞[38]，是否提示兩者之間的功能聯(lián)系？前脂肪細(xì)胞分化需要哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)及其激酶的參與，作為脂肪細(xì)胞分化起點(diǎn)的PPARγ，其功能調(diào)控的復(fù)雜信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)中，需要mTOR的參與，即mTOR對(duì)外界營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和激素水平變化作出反應(yīng)，影響脂化作用的機(jī)制之一就是改變PPARγ轉(zhuǎn)錄后的功能調(diào)控其表達(dá)水平[40-42]。而另一些研究則證明胃饑餓素在肝臟細(xì)胞通過(guò)mTOR-PPARγ信號(hào)通路誘導(dǎo)脂肪沉積[43]。這些基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)提示，SG術(shù)后消化道激素的變化特別是胃饑餓素的變化，可能影響SG術(shù)后BMAT的成分和功能，具體機(jī)制和更為明確的影響尚待進(jìn)一步研究。

4 展望

如本文開(kāi)頭所述，SG目前已是應(yīng)用最為廣泛的減重手術(shù)，其最大的優(yōu)勢(shì)即消化道改變少、并發(fā)癥發(fā)生率低，但仍有骨健康狀態(tài)損害等并發(fā)癥。筆者曾提出有關(guān)SG后mTOR異常激活促進(jìn)糖尿病緩解的假說(shuō)[44]，且在糖尿病大鼠模型下丘腦驗(yàn)證了SG后胃饑餓素水平下降異常激活mTOR通路的現(xiàn)象[45]。進(jìn)一步可以推導(dǎo)SG后BMAT異常積聚的現(xiàn)象：SG所造成的GOAT/ghrelin軸改變，即低胃饑餓素水平，低AG/UAG比例，造成骨髓局部相對(duì)的UAG優(yōu)勢(shì)，通過(guò)GHSR受體作用GHSR→mTOR→PPARγ，促使骨髓脂肪細(xì)胞增殖，并進(jìn)一步通過(guò)內(nèi)分泌/旁分泌方式形成促進(jìn)脂化的局部微環(huán)境，包括促脂化轉(zhuǎn)錄因子PPARγ、脂環(huán)素以及促進(jìn)破骨的RANKL，最終影響骨代謝。即：ghrelin/GOAT-GHSR-mTOR-PPARγ。明確減重新術(shù)式SG改變胃饑餓素這一體內(nèi)唯一的促食欲激素并與另一具有內(nèi)分泌功能的BMAT微環(huán)境變化的相互關(guān)系無(wú)疑對(duì)SG后骨代謝異常的機(jī)制提出一種新的解釋。這對(duì)于在解決治療肥胖這一世界性健康難題過(guò)程中出現(xiàn)的骨健康新問(wèn)題，進(jìn)一步提高代謝手術(shù)后患者生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：王強(qiáng)：收集文獻(xiàn)、撰寫(xiě)論文；查斯洛、岑曉霞：協(xié)助查找文獻(xiàn)、論文起草技術(shù)支持；張偉：論文選題及討論方向、設(shè)計(jì)論文框架、修訂審核論文