甲狀腺相關性眼病的治療管理新進展

李志雄，劉桂琴

1.暨南大學第二臨床醫學院，廣東深圳 518020；2.深圳市眼科醫院眼眶病與眼腫瘤科，廣東深圳 518040

甲狀腺相關性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）屬于眼眶病中最常見的疾病，與自身免疫性甲狀腺疾病密切相關。由于眶內免疫及增殖反應可引起眶內脂肪組織增多及眼外肌增粗，向視神經傳遞壓力，威脅視力，導致患者出現干眼、眼球突出、眼眶疼痛和復視等臨床表現[1]。約2/3 的TAO 可與甲狀腺功能亢進同時發作，或在甲狀腺功能亢進發病前后6 個月內發作。另外，TAO的發病年齡呈雙峰模式，女性高發年齡在40～44 歲和60～64 歲，男性高發年齡在45～49 歲和65～69歲[2]。TAO 發生和惡化與多種危險因素共同參與且協同作用相關，如遺傳因素、吸煙、放射性碘治療史、低硒以及高血脂含量等[3]。TAO 的管理策略取決于病情的嚴重程度和病程時機。適當的治療方式和時機都取決于對疾病嚴重程度和活動階段的準確了解，因此隨著時間的推移，進行詳細的評估和觀察至關重要[4]。TAO 患者分為活動期和靜止期，活動期治療包括免疫抑制治療、放射治療和眼眶減壓手術。靜止期主要是康復性手術治療。

1 輕度TAO 的治療和管理

在活動期和非活動期輕度TAO 中，可通過支持性措施緩解癥狀，使用人工淚液或凝膠潤滑眼部可緩解角膜暴露、畏光和異物感癥狀，如睡前應用黏性凝膠或軟膏，超過半數的輕度TAO 患者存在自發緩解的現象。大多數輕度TAO 患者可以接受支持治療和定期隨訪觀察，若生活質量顯著下降，可采取康復性手術。

硒是一種口服抗氧化劑，對甲狀腺功能和形態都有著不可忽視的影響。目前，硒補充劑已被納入到輕度TAO 患者治療中[5]。一項多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗證明，輕度TAO 患者連續補充硒制劑6 個月后可以明顯改善生活質量和綜合眼病系數[6]。本研究中的患者來自硒水平略微降低的人群，因此尚不清楚補充硒是否對硒充足患者或中重度疾病患者有益。此外，針對長病程、非活動期的輕度TAO 尚無證據支持硒劑治療[7-8]。

2 中重度活動期TAO 的治療和管理

中重度活動期的干預目標是減少疾病影響。因此，在活動期TAO 伴有顯著炎癥評分和眼外肌受累證據的患者中，可考慮由糖皮質激素、免疫抑制劑、眼眶放療和甲狀腺切除術組成的免疫抑制治療。

2.1 皮質類固醇

盡管口服糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)能改善眼部的軟組織腫脹、復視、視力下降等臨床表現，但一項相關Meta 分析表明，靜脈沖擊治療更有效，不良反應更少[9]。2016 版歐洲格雷夫斯眼病協作組指南推薦總量為4.5g 的12 周GCs 靜脈沖擊方案治療處于活動期的中重度TAO 患者，并沿用至今[10]。肝臟毒性是靜脈沖擊治療的潛在并發癥，可能具有劑量依賴性，常發生在接受累積劑量超過8g 甲潑尼龍的患者中。靜脈沖擊治療的其他嚴重并發癥包括心血管或腦血管事件、自身免疫性腦炎和肝功能檢查異常。因此，靜脈沖擊治療的相對禁忌癥包括慢性病毒感染、自身免疫性疾病和既往肝臟異常等。治療期間應監測肝功能[11]。此外，研究顯示眼周注射醋酸曲安奈德（40mg/ml）不僅可以改善復視及眼外肌厚度，而且對全身影響較少[12]。

2.2 免疫抑制劑

免疫抑制劑治療包括與皮質類固醇聯合使用和作為類固醇節制單藥治療，可抑制TAO 免疫病理途徑中的特定點，包括已證實在體內療效靶向作用于T淋巴細胞的藥物（如teplizumab、環孢素）、B 淋巴細胞（如利妥昔單抗）、白細胞介素-6（如托珠單抗）、腫瘤壞死因子（如英夫利昔單抗）和胰島素樣生長因子1 受體（如替妥木單抗）。已證實在體外療效靶向作用于血小板衍生生長因子（如伊馬替尼）、促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）和白細胞介素-1（如阿那白滯素）的藥物。盡管這些治療可能最終代表未來的治療進展，但許多治療僅在小型初探性研究或病例系列中進行了報道，還需要提供更多的循證醫學依據，進一步開展高質量的臨床研究[13]。此外，已發現靜脈注射免疫球蛋白治療與口服GCs 同樣有效，且不良反應發生率較低[14]。然而，高成本限制了其作為一線治療的使用。

2.3 眼眶放射治療

眼眶放射治療（orbit radiation therapy，ORT）已用于治療TAO 多年，其療效明確且安全。ORT 的非特異性抗炎作用可抑制T 細胞活化、抑制成纖維細胞增殖和黏多糖分泌[15]。ORT 具有免疫調節治療潛力，通常與皮質類固醇聯合使用，放射治療聯合糖皮質激素沖擊用于重度活動期TAO 的療效觀察。ORT 對眼球運動障礙的影響最大，對軟組織腫脹有一定影響，對眼表外觀的影響極小。在甲狀腺相關性視神經病變（dysthyroid optic neuropathy,DON）病例中應用效果較好，可以避免眼眶減壓治療。隨著時間的推移，積累的大量證據表明，謹慎使用ORT，患者出現眼部和全身后遺癥的可能性較小[16]。

2.4 甲狀腺功能治療

甲狀腺功能恢復正常與TAO 改善相關。甲狀腺功能治療包括手術、藥物以及放射性131I 治療。Tr?isk等[17]隨機對照試驗證實，131I 治療存在加重活動期TAO 的潛在風險。一項回顧性研究在活動期TAO 患者中比較了甲狀腺近全切除術與甲狀腺全切除術治療，兩組均接受術后靜脈沖擊治療，使用復合結局（眼球突出、臨床活動性評分、瞼裂高度、復視）進行評價，術后9 個月的結果表明，甲狀腺全切術優于甲狀腺近全切術[18]。在伴有顯著TAO 的甲狀腺功能亢進患者中，甲狀腺全切術（或甲狀腺近全切除術）是否優于藥物治療，有待未來前瞻性研究。

3 中重度非活動期TAO 的治療和管理

非活動期TAO 的治療主要以手術為主。在活動期、炎癥期消退后，患者眼部通常不會恢復到患病前狀態，可能遺留明顯的眼球突出、眼瞼退縮和限制性斜視。目前研究普遍認為，在無威脅視力并發癥的情況下，TAO 的手術干預措施可在靜止期至少6 個月的患者中進行[19]。但即使在明顯靜止期中，也可能發生TAO 再激活，高達15%的病例可能發生活動期眼眶病復發，通常在初次發作后10 年內發生[20]。

在任何手術干預之前，應優化藥物治療，并與患者就任何干預的風險和預期獲益進行全面討論，需考慮各手術適應證，嘗試從功能和美學角度使患者恢復到病前狀態。通常按以下順序進行手術康復：①眼眶減壓手術；②斜視（眼肌）手術；③眼瞼手術。由于每次手術都會對后續手術的幅度產生影響，該順序盡可能優化每次干預的有效性，減少重復手術的可能性。在合適的條件下，可能省略或合并多個步驟[21]。任何手術干預的金標準應是在既往照片的指導下盡可能使患者恢復到病前狀態。

3.1 眼眶減壓術

眼眶減壓術是通過擴大骨性眶腔或去除眼眶脂肪解決眼球突出或視神經壓迫的問題，一般應綜合評估眼球突出度、眶內病變及病程等情況，臨床主要根據患者的個體情況、需求并結合術者的經驗，來決定眼眶減壓手術方式[22]。眼眶減壓術的結局依賴于眶骨切開或脂肪切除的范圍。內鏡技術可開闊手術視野，清晰顯示眼眶內部結構，尤其有助于眶尖部的減壓操作[23]，目前在實現有效降低眼壓的基礎上，臨床更趨向于微創化眼眶減壓術治療TAO[24]。另外，眼眶減壓術可以緩解脈絡膜皺褶和嚴重角膜暴露，預防角膜潰瘍或穿孔。

3.2 斜視手術

TAO 斜視是因眼外肌的纖維化而導致限制性眼外肌功能障礙。復視是眼外肌功能障礙最常見手術適應證，治療方法包括棱鏡、眼外肌肉毒素注射和眼外肌手術復位[25]，治療目標是恢復第一眼位融合功能和向下注視眼位的雙眼單視功能。盡管TAO 最常受累的是下直肌，但仍需考慮其他眼外肌繼發作用，一項臨床橫斷面研究發現，TAO 中眼外肌厚度對集合性融合范圍呈負相關性，對分開性融合范圍呈現不同程度的負相關性，且相關性強度依次為上直肌、內直肌、下直肌、外直肌[26]。術中眼外肌后徙量的評估方法為通過眼球運動矯正法確定手術量以及眼球偏斜矯正法計算后徙手術量。此外，聯合Tenon 囊后退術有利于眼位恢復[27]。

3.3 眼瞼退縮手術

TAO 眼瞼退縮可由多種機制引起，包括炎癥、纖維化、腎上腺能神經興奮和垂直眼外肌的限制等共同作用的結果[28-29]。輕中度上瞼退縮可采用Müller肌切除聯合上瞼提肌部分切斷術，中重度上瞼退縮可采用上瞼提肌-Müller 肌延長術[28]；下眼瞼退縮在輕度病例中延長下瞼縮肌進行治療，但中重度下眼瞼退縮通常需要使用植入材料，包括自體移植物（瞼板結膜瓣、口腔硬腭黏膜、耳郭軟骨）、同種異體移植物（脫細胞真皮基質）和異種移植物（如豬的脫細胞真皮基質）[29]。

4 DON 的治療和管理

DON 是眶尖擁擠、眼外肌增粗直接壓迫視神經，從而導致軸漿運輸障礙，是一種較少見的嚴重并發癥，其典型癥狀是色覺障礙和中心視物模糊，治療包括超大劑量的激素沖擊和眶減壓手術。手術治療雖然有效，但存在局限性，包括風險增加和術后結局不可預測。當活動期疾病中存在DON 時，皮質類固醇可迅速減輕炎癥，改善視神經功能，因此在大多數情況下應作為一線治療，但是需要采取更強的劑量方案，如大劑量靜滴甲基氫化潑尼松（500～1000mg），連續3d，必要時1 周后重復，若2 周內無反應或反應不佳，應立即進行眼眶減壓術[30]。如果治療反應差或缺乏，或視功能急劇惡化，應行急診眼眶減壓術。針對視神經壓迫，眶尖減壓手術可以通過內側骨壁去除而達到目的，但其他眶骨去除或脂肪切除可以起到相同的恢復視神經功能的作用。因此，激素沖擊治療聯合眼眶減壓術，可能是DON 患者的最適治療方案。此外，在中重度、非壓迫性疾病中給予ORT 可預防DON 的發生。