海藻生物膠對胃十二指腸穿孔患者穿孔愈合及腹腔感染的影響

彭淮都 張俊爍 鄭楚發 蔡楚東 祝令朕 蔡淑鈿 方喜 吳俊偉

中山大學附屬汕頭市中心醫院普通外科（廣東汕頭515031）

胃十二指腸潰瘍急性穿孔是普外科常見的急腹癥之一，也是消化性潰瘍上較嚴重的并發癥，具有發病急、病情重、變化快等特點，極易導致腹腔感染，嚴重者可發生感染性休克，甚至死亡［1］。盡早診斷和及時治療可有效提高臨床治愈率。目前，臨床多選擇腹腔鏡胃十二指腸穿孔修補術進行治療，該術式的操作簡便，且手術風險較小，并發癥少，術后恢復較快，受到臨床廣泛認可。但實際工作中發現，術中需要進行縫合打結操作，加上患者胃部周圍存在不同程度的水腫，導致其組織疏松，明顯增加出血、創面滲血、感染發生的風險，因此，需要尋找一種合適的干預方式在預防或者減少術后并發癥上具有重要意義。既往，臨床多選擇大網膜覆蓋于穿孔位置并妥善固定的方式進行干預，雖然取得過一定的應用價值，但術后可造成腹部不適、繼發感染以及穿孔不愈合等現象，直接影響手術效果，甚至延緩術后康復進程，給家庭經濟造成極大負擔。近些年，隨著臨床研究的不斷深入，發現海藻生物膠（SBG）在促進對胃十二指腸穿孔患者愈合上具有積極作用，主要是因為SBG 是由海洋天然生物褐藻經生物酶降解反應提取的褐藻膠寡糖精制而成的液狀膠體［2］。褐藻膠寡糖（alginate oligosaccharides，AOS）是褐藻膠降解而形成的一種功能性寡糖，具有廣泛的生物活性，具有促進植物生長、抑炎抗菌、抗氧化、抗腫瘤、神經保護等作用［3］。但目前尚未見有關研究將其應用于胃十二指腸穿孔行腹腔鏡手術治療的患者中，鑒于此，本研究將主要成分為褐藻膠寡糖的海藻生物膠應用于腹腔鏡胃十二指腸穿孔修補術，旨在觀察海藻生物膠對胃十二指腸穿孔患者穿孔愈合和腹腔感染的影響，了解在患者在快速康復方面是否有獲益，評價SBG 應用于胃十二指腸穿孔患者的安全性和有效性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象從2019年9月至2022年4月期間，以前瞻性隨機試驗的方式，無間斷地納入106 例（男88例，女18例）胃十二指腸穿孔（GDP）患者作為研究對象，隨機分為治療組（總43 例，男33 例，女10 例）和對照組（總63 例，男55 例，女8 例）。患者和手術醫生僅在取得患者接受參與研究知情同意之后方被告知手術方式。研究方案經汕頭市中心醫院倫理委員會批準（編號：2019-科研（078）號），并已獲得每位患者知情同意。

1.2 納入與排除標準以胃十二指腸穿孔引起的腹腔感染患者納為臨床研究對象須符合以下條件：（1）納入標準：①明確診斷“上消化道穿孔”［3］；②14 歲≤年齡≤85 歲；③病程≤72 h；④ASA 評分≤2 分；⑤無MOF、非惡性腫瘤；⑥穿孔直徑≤1.5 cm；（2）剔除標準：①全身一般情況差，合并出血、休克、嚴重水電解質平衡紊亂、多器官功能障礙的重癥患者；②合并幽門梗阻、出血、癌變可能；③有上腹部手術史，可能存在嚴重的上腹部粘連；④胃十二指腸后壁穿孔或者腹腔感染嚴重，病灶局部解剖結構紊亂，水腫黏連變形，顯露困難者；⑤中轉開腹者。

1.3 方法兩組患者術前留置胃管，氣管插管全麻。患者仰臥分腿位，頭高足低5°～10°左右，作標準三孔法；術者在患者右側，扶鏡手在患者中間。制造氣腹，壓力12 mmHg，臍下緣切口置入10 mm Trocar 先作探查，證實為胃十二指腸潰瘍穿孔后再作其余二孔，分別為臍向右旁與右鎖骨中線交界處1 cm 穿刺孔為主操作孔，右腋前線于右肋下2～3 cm 處0.5 cm 穿刺孔為副操作孔，分別置入操作器械。吸凈腹腔積液，生理鹽水沖洗吸凈后用3-0 抗菌薇喬，根據穿孔大小，按照平行胃十二指腸縱軸、0.5 cm 針距以及距穿孔邊緣10～15 mm進出針的原則，縫合2-4 針。

對照組按照傳統方式將大網膜覆蓋在穿孔處并固定。治療組按照項目設計的方法，利用海藻生物膠潤濕明膠海綿兩塊替代大網膜覆蓋在已修補的穿孔灶并固定，見圖1。再次以大量生理鹽水沖洗腹腔并吸干凈，治療組則用100 mL 海藻生物膠以明膠海綿為中心噴灑在腹腔內，最后兩組均于小網膜孔留置引流管一條并固定。

圖1 海藻生物膠及明膠海綿覆蓋穿孔灶Fig.1 Perforated stove covered with seaweed bio glue and gelatin sponge

1.4 觀察指標于術前和術后第3 天觀察其炎癥指標血白細胞（WBC）、C-反應蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）水平的變化；同時觀察術后穿孔愈合情況、腹腔引流量、肛門排氣時間、下床活動時間、傷口愈合情況、有否腹腔膿腫和住院時間。

1.5 統計學方法所有數據采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；等級資料組間比較采用χ2檢驗，計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本情況比較入選患者年齡、性別、病程、術前白細胞（WBC）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、ASA 評分、穿孔大小、穿孔部位、手術時間、有否合并肺部感染差異均無統計學意義（均P＞0.05 ，表1）。

表1 兩組患者的基本情況比較Tab.1 Comparison of the basic situation between the two patient groups ±s

表1 兩組患者的基本情況比較Tab.1 Comparison of the basic situation between the two patient groups ±s

臨床指標年齡（歲）性別（例）男女病程（例）＜48 h 48～72 h炎癥指標（術前）WBC（× 109/L）CRP（mg/L）PCT（pg/mL）ASA Grade（例）ⅠⅡⅢ穿孔大小（例）L ≤1 cm 1 cm ＞L ≤1.5 cm穿孔部位（例）胃竇十二指腸球部手術時間（min）合并肺部感染（例）有否治療組（n = 43）56 ± 17.4 33 10 33 10 15.3 ± 4.9 63.9 ± 85.7 9.3 ± 15.0 40 3 0 41 2 1 42 53.3 ± 11.2 4 39對照組（n = 63）51 ± 21.4 55 8 50 13 13.9 ± 6.6 54.7 ± 78.9 18.6 ± 18.1 58 5 0 58 5 3 60 47.9 ± 14.2 4 59 t/χ2值0.999 0.245 1.119 1.248 0.524 1.459-0.424 0.021 0.016 1.963 0.036 P 值0.321 0.620 0.290 0.215 0.601 0.149 0.672 0.861 0.899 0.053 0.849

2.2 炎癥指標的變化兩組患者術前炎癥指標WBC、CRP、PCT 對比差異無統計學意義（表1）；治療組術后第3 天WBC 和CRP 對比術前水平有明顯下降，而PCT 僅稍微好轉；對照組WBC 和CRP 術后第3 天水平較術前有所下降但幅度較小，而PCT變化不大；兩組炎癥指標術后的對比，治療組WBC和CRP 水平對比對照組有明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05，表2），而PCT 的對比雖差異無統計學意義（P=0.64），但治療組比對照組略有下降。

表2 兩組患者炎癥指標的對比Tab.2 Comparison of inflammation indicators between the two groups ±s

表2 兩組患者炎癥指標的對比Tab.2 Comparison of inflammation indicators between the two groups ±s

炎癥指標WBC（×109/L）CRP（mg/L）PCT（ng/mL）治療組（n=43）術前15.3±4.9 63.9±85.7 9.3±15.0術后11.3±4.9 30.1±21.2 8.2±15.3對照組（n=63）術前13.9±6.6 54.7±78.9 8.6±18.1術后13.3±4.3 53.0±49.8 9.3±15.0 P值（術后對比）0.001 0.046 0.643

2.3 術后情況的對比兩組患者術后腹腔引流量、排氣時間、下床活動時間、切口感染率和腹腔膿腫發生率的對比均無差異，但治療組術后腹腔引流量較對照組有明顯下降（P= 0.069，表3）。兩組的腹腔膿腫發生率均為0，穿孔愈合率均為100%。

表3 兩組患者術后恢復情況對比Tab.3 Comparison of postoperative recovery between the two groups ±s

表3 兩組患者術后恢復情況對比Tab.3 Comparison of postoperative recovery between the two groups ±s

參數術后腹腔引流量（mL）術后排氣時間（d）術后下床活動時間（d）切口感染［例（%）］腹腔膿腫［例（%）］穿孔愈合［例（%）］住院時間（個月）治療組（n = 43）175 ± 133 3.7 ± 1.3 4.1 ± 1.3 1（2.32）0（0）43（100）8.3 ± 5.2對照組（n = 63）237 ± 181 3.6 ± 1.0 4.5 ± 1.8 5（7.94）0（0）63（100）9.4 ± 5.5 P 值0.069 0.527 0.341 0.461--0.345

3 討論

GDP 胃腸內容物流入腹腔產生化性刺激，誘發化學性腹膜炎，繼發細菌滋生發展為腹腔內感染、化膿性腹膜炎，能導致全身炎性反應綜合征（SIRS），發展成為感染性休克，乃至MODS，甚至導致死亡［4-5］。因此，胃十二指腸潰瘍急性穿孔往往需要急診手術治療方能及時救治患者。目前，由于胃大部切除術、腹腔鏡下迷走神經切斷術等治療GDP 術式存在并發癥多、復發率、操作費時等缺點，加之70%以上胃十二指腸潰瘍穿孔＜5 mm，＞10 mm 者僅占5%～10%［6］，腹腔鏡胃十二指腸穿孔修補術成為治療胃十二指腸穿孔的首選手術方式［7-8］。其優勢主要是創傷小、恢復快、住院時間短、傷口感染率低、病死率低。而在腹腔鏡胃十二指腸穿孔修補手術環節中，實施大網膜覆蓋穿孔能夠促進穿孔愈合避免再穿孔。但有研究顯示［9-10］該步驟可能引起術后腹部不適、繼發感染甚至引起穿孔不愈合，過去臨床對此類問題多采取二次手術修補，但手術費時且增加創傷。針對此，臨床迫切需要更為安全且有效的干預措施，在促進術后快速康復上具有重要作用。

海藻生物膠中的褐藻膠寡糖（alginate oligosaccharides，AOS）是由2～20 個單糖通過糖苷鍵連接而成的糖類物質，是生物體內一種重要的信息物質，可作為有效的免疫因子刺激免疫細胞調控細胞因子增強機體抗感染能力和控制炎癥，可作為抗生素的協同因子破壞細菌產生的生物膜并增強抗生素的抗菌力，具有促進人角質細胞和血管內皮細胞生長的作用加速傷口愈合［11-13］。本研究將海藻生物膠（SBG）應用于腹腔鏡胃十二指腸穿孔修補術，通過海藻生物膠潤濕明膠海綿替代大網膜覆蓋法進行手術方式的改進，令SBG 持續作用于已縫合修補的穿孔灶，以促進穿孔愈合，結果是兩組患者的穿孔愈合率均為100%。經分析發現：（1）海藻生物膠潤濕明膠海綿替代大網膜覆蓋法是安全有效的；（2）此法能避免大網膜覆蓋穿孔后所帶來的并發癥或增加手術創傷；（3）兩組患者手術時間的對比統計學無差異。由于初期對新手術程序配合的不熟練，手術時間反而延長，但后期手術操作熟練后手術時間是縮短的，但并未進行數據分層統計，相信增加標本量后整體上應該能體現縮短手術時間這一優勢［14-15］。此外，本研究將一定量的SBG 噴灑在穿孔灶周圍及腹腔內，控制腹腔炎癥，以促進腹腔感染快速恢復［16-17］。治療組術后第3 天WBC 和CRP 對比術前水平有明顯下降，而PCT 僅稍微好轉；對照組WBC 和CRP 術后第3 天水平較術前有所下降但幅度較小，而PCT 變化不大；兩組患者炎癥指標術后的對比，治療組WBC 和CRP 水平對比對照組有明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。在腹腔感染時，PCT 的靈敏度是比較高的［18］。本研究中PCT 的對比差異無統計學意義（P= 0.64），但治療組比對照組略有下降。說明海藻生物膠在控制腹腔感染方面起到了協同或促進作用。分析其原因主要為海藻生物膠是由天然海洋植物褐藻經生物酶解反應提取的褐藻寡糖、海藻酸鈉精制而成的液狀膠體，是一種非常好的外傷創口沖洗液，它通過對細胞功能的保護，調節與維持各種生物因子活性，使間皮組織t-PA 活性增強，促進間皮組織趨向完全性修復，保持其完整性，并且該產品富含海洋生物活性物質褐藻多糖，研究表明，褐藻多糖可有效地抑制細菌的繁殖，并具有抗氧化、抗腫瘤及免疫調節等生物活性，減少炎癥滲出，形成生物隔離屏障，有效抑制細菌的繁殖［19-20］。最后通過對比術后腹腔引流量、術后排氣時間、術后下床活動時間、切口感染和腹腔膿腫發生率來表明海藻生物膠的應用是否能促進患者快速康復，雖數據統計對比并無差異，但治療組術后腹腔引流量較對照組是有明顯下降趨勢的，拔除引流管的時間縮短，因此，海藻生物膠能有效控制腹腔感染，減少腹腔滲出，縮短拔除引流管時間，在ERAS 方面起到一定作用［21］。

總之，本研究為一項前瞻性單臂研究。雖然研究結果并不能縮短手術時間、術后下床活動時間和住院時間等，但提示海藻生物膠應用于胃十二指腸穿孔患者是安全有效的，不僅能促進穿孔愈合，而且能有效改善腹腔感染。新的手術方法操作熟練后可以縮短手術時間，減少腹腔引流量，一定程度能使患者快速康復，是值得推薦的。后續仍需要大樣本的隨機對照研究對上述結果進一步驗證，以及患者在應用此法后在ERAS 方面是否能進一步獲益。

【Author contributions】PENG Huaidu performed the experiments and wrote the article.ZHANG Junshuo，ZHENG Chufa，CAI Chudong and CAI Shutian performed the experiments.FANG Xiand WU Junwei revised the article.PENG Huaidu and ZHU lingzhen designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.