恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎的療效

【摘要】" 目的" 通過臨床對比分析，觀察恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療瘀血阻絡型HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效，為臨床決策提供參考。方法" 以梧州市第三人民醫院肝病科收治的110例瘀血阻絡型HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者為研究對象，根據組間基線資料均衡可比的原則分為觀察組53例和對照組57例。對照組采用恩替卡韋治療，觀察組在對照組基礎上加用扶正化瘀膠囊治療。對比兩組患者的總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的水平；乙肝病毒基因（HBV-DNA）轉陰率、乙肝病毒e抗原（HBeAg）轉換率；不良反應發生率。結果" 治療后，兩組患者TBIL、DBIL、ALT、AST、HBsAg載量均明顯下降，其中觀察組患者HBV-DNA陰轉率、HBsAg載量、ALT水平低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；但兩組患者TBIL、DBIL、AST水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，觀察組患者HBeAg轉換率高于對照組，但組間差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療期間觀察組患者不良反應發生率為5.26%，高于對照組的3.77%，但差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論" 對于瘀血阻絡型HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎患者，恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療可降低患者HBV-DNA陰轉率及HBsAg、ALT載量，明顯優于單獨使用恩替卡韋的治療效果。

【關鍵詞】" 慢性乙型肝炎；恩替卡韋；瘀血阻絡

中圖分類號" R512.62;R575.2" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）24--04

Clinical observation of entecavir combined with Fuzheng Huayu capsules in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B with blood stasis obstruction type Lan Bozhao， Chen Xinyou， Lin Jiaxin， Zhou Su， Zhong Daming， Mo Mulong. The Third People's Hospital of Wuzhou， Wuzhou 543000， China

【Abstract】" Objective" Evaluation of the clinical efficacy of entecavir combined with Fuzheng Huayu capsules in the treatment of chronic hepatitis B with HBeAg positive blood stasis obstruction type. Methods" 110 patients with HBeAG-positive chronic viral hepatitis B treated in Wuzhou Third People's Hospital were divided into observation group （53 cases） and control group （57 cases） according to the principle of balanced and comparable baseline data. The control group was treated with entecavir， and the observation group was treated with Fuzheng Huayu capsules on the basis of control group. The levels of total bilirubin （TBIL）， direct bilirubin （DBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and hepatitis B virus surface antigen （HBsAg） were compared between the two groups. Hepatitis B virus gene （HBV-DNA） negative conversion rate， Hepatitis B virus e antigen （HBeAg） conversion rate; And the incidence of adverse reactions. Results" After treatment， the loads of TBIL， DBIL， ALT， AST and HBsAg decreased significantly in both groups. The negative rate of HBV-DNA， HBsAg load and ALT level in observation group were lower than those in control group， and the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in TBIL， DBIL and AST between the two groups （Pgt; 0.05）. The negative conversion rate of HBV-DNA in observation group was better than that in control group， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The HBeAg conversion rate of observation group was higher than that of control group， but there was no significant difference between groups （Pgt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 5.26%， higher than that in the control group （3.77%）， but the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）. Conclusion" For patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B due to blood stasis， entecavir combined with Fuzhenghuayu capsules can reduce HBV-DNA negative conversion rate and HBsAg and ALT load， which is obviously better than entecavir alone.

【Key words】" Chronic hepatitis B;Entecavir;Blood stasis obstructs collaterals

慢性乙型肝炎（CHB）是一項全球公共衛生事件，對我國影響尤為明顯。全球大約有3.5億人感染慢性乙型肝炎病毒，其中約20%～30%會導致肝硬化 [1-2]。我國作為肝炎大國，因多種原因尚有許多慢性乙肝病毒（HBV）感染者未得到專科診治，繼而發展為失代償期肝硬化、肝功能衰竭、原發性肝癌等，給醫療系統帶來沉重的負擔。恩替卡韋具有確切的臨床療效及較低的不良反應發生率，但作為長期抑制HBV復制的有效藥物，仍存在病毒變異、療程不確定、長期用藥依從性差、部分治療效果不理想等缺陷。中醫藥治療肝病由來已久，《黃帝內經》中已有中醫藥治療肝病的相關記載。中醫藥的治療是通過多靶點發揮療效，相對于單一靶點具有更多優勢，在治療慢性乙型肝炎方面亦是如此。本研究觀察恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療瘀血阻絡型HBeAg陽性的CHB患者的臨床療效，現報告如下。

1" 對象與方法

1.1" 研究對象

選取2014年1月- 2019年6月梧州市第三人民醫院肝病專科門診隨訪的110例CHB患者為研究對象。納入標準：①診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[3]、《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識（2011版）》[4]；②初次治療者；③辯證為瘀血阻絡型；④HBeAg為陽性者。排除標準：①其他原因導致肝損害者；②病情已進展為肝硬化或原發性肝癌者；③依從性差者；④合并其他基礎疾病且影響療效觀察者。根據組間基線資料均衡可比的原則分為觀察組53例和對照組57例。兩組患者的年齡、乙肝病毒基因（HBV-DNA）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）等資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。本研究已通過醫院倫理審核。

1.2" 治療方法

入組前對兩組患者進行相關健康宣教，向其充分說明藥物使用方法及注意事項，減少自行停藥或換藥的可能性，以提高患者的依從性。

1.2.1" 對照組" 采用恩替卡韋（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥批號H2000019，規格：0.5mg）進行抗病毒治療，0.5mg/次，1次/天。治療48周。

1.2.2" 觀察組" 在對照組治療基礎上，予以扶正化瘀膠囊（生產廠家：上海黃海制藥有限責公司，國藥批號Z20020073，規格：0.3g）治療，1.5g/次，3次/天。治療48周。

1.3" 觀察指標

（1）肝功能：采用德國羅氏公司生產的全自動生化分析儀COBAS C-311及配套試劑檢測TBIL、DBIL、ALT、AST的水平。

（2）HBV-DNA、HBsAg、HBeAg定量：采用ABI7500實時熒光定量儀和國產試劑檢測（下限參考值為0～100）進行HBV-DNA定量檢測，HBsAg的定量檢測則是使用羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發光法檢測，HBeAg采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測。

（3）不良反應發生率：主要包括過敏、惡心、嘔吐、頭暈等并發癥。

1.4" 數據分析方法

應用SPSS 22.0統計軟件進行分析處理，呈正態分布的計量資料用“均數±標準差”（±s）表示，兩組均數比較用t檢驗；偏態分布以“中位數（P25，P75）”表示，兩組中位數比較用Mann-Whitney檢驗；計數資料組間率的比較采用χ2檢驗；以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 兩組患者HBsAg載量、肝功能的比較

治療48周后，兩組患者TBIL、DBIL、AST的水平均明顯下降，但組間比較無統計學差異（Pgt;0.05）；兩組患者ALT、HBsAg載量均明顯下降，但觀察組低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.2" 兩組患者HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉換率比較

治療48周后，兩組患者的HBV-DNA轉陰率均超過70%，但觀察組高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；觀察組HBeAg轉換率高于對照組，但組間比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.3" 兩組患者不良反應發生率比較

觀察組與對照組患者不良反應發生率均較低，且比較輕微，未做特殊處理便可逐漸緩解。觀察組不良反應發生率高于對照組（5.26%vs3.77%），但差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3" 討論

HBV感染是導致慢性乙型肝炎的原因，HBV作為一種可以通過血液、體液、母嬰傳播傳染的病原體，有機會傳染給密切接觸者，給患者帶來肝臟損害。根據慢性乙型肝炎患者的表現可歸屬于“黃疸”“肝著”“協痛”“虛勞”等范疇，經過現代中醫藥人的努力，在治療慢性乙型肝炎方面中醫藥有著不可或缺的地位，為全民健康的建設提供重要的支持手段。肝炎肝纖維化可導致肝硬化，從而提高患者發生肝細胞癌和肝功能衰竭的風險。中醫藥具有辨證論治、整體觀等特點，在抗肝纖維化、延緩病情進展方面具有獨特的優勢。扶正化瘀膠囊由丹參、桃仁、冬蟲夏草、五味子、絞股藍等組成，作為治療慢性乙型肝炎的代表性中成藥，有研究[5-6]表明扶正化瘀膠囊具有減輕肝臟損傷、改善肝功能、減輕肝纖維化、改善機體免疫功能等多種作用。

現代醫學對于慢性乙型肝炎的治療尚缺乏根治手段，最大限度控制HBV的復制、減少肝損傷、提高患者的生存率是最基本的治療目標，然而即使依從性良好的長期抗HBV治療僅能使極少數患者達到臨床治愈的目標。HBV的最新研究成功推動了慢性乙型肝炎新治療策略的發展，隨著慢性乙型肝炎防治指南的迭代更新，恩替卡韋作為新版指南推薦的高效且高耐藥屏障的一線藥物，其療效及安全性得到了證實。扶正化瘀膠囊的作用機制可能與扶正化瘀膠囊的多靶點作用有關。陳黎旭[7]等發現扶正化瘀膠囊能減少activin A m RNA、Act RⅡA、smad3、NF-κB蛋白的形成，提高smad7 m RNA的表達，使肝臟炎癥減輕，阻止或延緩肝臟發生纖維化。對于扶正化瘀膠囊的其他研究多關于其抗肝纖維化的效果方面，本研究主要觀察恩替卡韋單藥及恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎隨訪過程中常見的復查項目，嚴格按照指南的隨訪觀察要求。觀察組相對于對照組，在HBV-DNA陰轉率、HBsAg載量下降、ALT下降方面有明顯優勢，換而言之恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊可能在控制HBV復制方面存在優勢，且HBsAg轉陰率更高，對臨床有參考意義。

受到時間及條件的限制，本研究針對瘀血阻絡型的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，對于其他證型的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者以及HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者的臨床療效尚未研究，具有一定的局限性。未來，扶正化瘀膠囊的具體作用機制還需進一步基礎研究，在治療慢性乙型肝炎方面使用恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊的臨床療效如何則需要大樣本、多中心的研究加以證實。

4" 參考文獻

[1] Thomas HC， Carman WF， Hadziyannis S，et al.Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection[J].Lancet，1989，334（8663）：588-591.

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[3] 賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中國預防醫學雜志，2011，12（1）：1-15.

[4] 高月求，王靈臺.慢性乙型肝炎中醫診療專家共識（2012年1月）[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（3）：164-168.

[5] 李玉賢，張汾燕，崔振.熊去氧膽酸聯合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化患者的療效及對肝纖維化和炎性因子的影響[J].現代中西醫結合雜志，2018，27（18）：2016-2019.

[6] 詹昌麗，吳時勝，李尚日.恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性失代償期肝硬化患者的療效分析[J].中西醫結合肝病雜志，2018，28（3）：148-150.

[7] 陳黎旭，熊佳，謝昆，等.扶正化瘀方含藥血清對肝星狀細胞activinA/smad信號通路活化的影響[J].天津醫藥，2022，50（7）：707-712.

[2023-06-14收稿]