懸鉤子屬植物藥理作用研究進展

摘 要：查閱國內外相關文獻，發現懸鉤子屬植物有抗癌抗腫瘤、保護神經、抗菌、抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂等多種藥理作用。通過對懸鉤子屬中不同植物的藥理作用進行概述，以期為其開發利用和新藥研究提供依據。

關鍵詞：懸鉤子屬；藥理作用；活性成分

中圖分類號：R733

通信作者：張櫻山（1974-），女，高級工程師，碩士研究生導師，研究方向：中藏藥的開發與質量研究。E-mail：124053360@qq.com。

懸鉤子屬（Rubus Leveille）是薔薇科（Rosaceae）薔薇亞科的一個大屬[1]。《中國植物志》中記載該屬現知約有700多種，全球均有分布，主產在北半球溫帶，剩余少數分布在熱帶和南半球，已知我國有194種。近年來，眾多學者通過對本屬植物的化學成分及藥理作用進行研究，發現懸鉤子屬植物具有萜類、黃酮類、皂苷類、鞣質類、甾體類、揮發油類等多種化學成分及抗菌、抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂等藥理作用[2-4]，對調節機體的生命活動及臨床治療有重要意義，文章重點對其藥理作用及機制研究進展進行綜述，為臨床應用與新藥的開發利用提供科學依據。

1 抗腫瘤作用

1.1 乳腺癌及宮頸癌

乳腺癌與宮頸癌是嚴重影響女性健康的惡性腫瘤，近年來兩者的死亡率和發病率均呈上升趨勢，且農村地區的發病率高于城市地區，農村女性面臨更高的患病率和死亡的風險[5-6]，因此對乳腺癌及宮頸癌的治療和防御刻不容緩。常影等[7]通過MTT法研究發現，粗葉懸鉤子根多糖對人乳腺癌細胞（MCF-7）的增殖具有良好的抑制作用，且抑制率與其濃度呈線性相關，但其機制尚不明確。近年來，基因長鏈非編碼RNA（lncRNA）以及小核仁RNA宿主基因3（SNHG3）在宮頸癌的發生中占有重要的地位[8]。研究表明山莓根提取物具有抗宮頸癌的潛力，其機制可能與該提取物阻斷宮頸癌細胞（Hela）的DNA在S期的復制，上調促凋亡蛋白P53、Bax、Caspase-3蛋白的表達，下調蛋白Bcl-2的表達有關[9]。

1.2 肝癌

原發性肝癌（Primary Liver Cancer， PLC）簡稱肝癌， 指肝細胞或肝內膽管細胞發生的癌變，是中國常見惡性腫瘤之一[10]。其發病原因多種，以病毒感染、飲酒、黃曲霉素感染、超重等原因為主[11]。懸鉤子屬植物紅樹莓含有大量的活性物質，如酚酸類、黃酮類、原花青素、鞣花酸、苯乙烯等多種活性物質[12]。其提取物可能通過調控AKT信號通路下調周期相關蛋白cyclin-CDK的活性，使得肝癌細胞發生S期阻滯，從而抑制肝癌SMMC-7721細胞增殖[13]。研究發現，在體外抑制肝癌細胞系HepG2生長的情況中，應用MTT法和聚合酶鏈反應法（PCR）從mRNA水平檢測到樹莓提取物的治療作用與下調血管內皮生長因子（VEGF）表達，上調人體抑癌基因p53的表達有關[14]。

1.3 白血病

白血病是一種惡性疾病主要是由造血系統異常引起的，多年來，我國白血病發病率不斷上升，已成為致死的十大惡性腫瘤之一[15]。許曉峰等[16]用茅莓總皂苷（TSRP）在對人早幼粒白血病細胞HL-60的體外研究中發現，TSRP能夠顯著抑制細胞Bcl-2和Fas mRNA表達，增加相關蛋白Bax、Caspase-9和Caspase-3 mRNA表達，達到抑制癌細胞增殖和誘導凋亡作用。研究表明[17]，茅莓總皂苷和伊馬替尼（IM）聯合用藥可提高慢性粒細胞白血病（CML）細胞對IM的敏感性，起到增效減毒的功效，其機制與TSRP可降低CML細胞中STAT3的磷酸化水平使得Bax/Bcl-2的比例上升有關，且TSRP和CML的抑制劑IM有明顯的協同作用，以阻斷相關蛋白STAT3的表達促進CML細胞的凋亡。

1.4 其他

此外，懸鉤子屬植物對黑色素瘤、口腔癌等均有治療作用。據報道[18]，茅莓總皂苷，可通過促進黑色素瘤細胞的凋亡而達到抗腫瘤的作用。研究表明口腔上皮內瘤變（IEN）的惡化與促凋亡和終末分化的基因表達下降以及環氧合酶2（COX-2）與誘導型一氧化氮合酶（iNOS）水平升高有關，凍干黑樹莓凝膠對基因表達譜、上皮內COX-2和iNOS蛋白以及微血管密度均有影響，提示著凍干黑樹莓凝膠對口腔的病變有一定的治療作用[19]。

2 保護作用

2.1 神經保護作用

缺血性腦血管病（Ischemic Cerebro-Vascular Disease，ICVD）是臨床常見的一類神經系統疾病，約占腦血管病（Cerebrovascular Disease，CVD）的70%～80%[20]。研究表明[21]，茅莓總皂苷（TSRP）對大鼠局灶性腦缺血模型的神經保護可通過下調凋亡相關基因Bax mRNA的表達，上調Bcl-2 mRNA的表達對腦缺血再灌注所造成的損傷起到一定的保護作用。此外紅樹莓（Rubus idaeus L.）是屬于薔薇科的一種可食用果實。從紅樹莓中分離出了四對對映異構苯丙烷（1a/1b-4a/4b），其中1a、2a、2b為新的化合物。其中3 a可以通過增強H2O2處理的人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞中過氧化氫酶（CAT）的活性，選擇性地抑制細胞凋亡。而其對映體3 b并沒有表現出明顯的保護作用[22]。

2.2 肝臟保護作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最多見肝臟疾病之一。對該病治療研究雖多，但其機制仍沒有明確定論[23]。據研究[24]異常的線粒體常作為NAFLD患者肝細胞的指標，線粒體損傷即代表肝細胞損傷。發生脂肪性肝炎時肝細胞內的脂質過氧化物和ROS過度產生，粗葉懸鉤子總生物堿能夠促進抗氧化相關酶SOD以及GSH-PX的產生，降低機體的氧化系統，達到保護肝細胞的作用[25]。有研究發現[26]，黑莓黃酮同樣能夠抑制在肝細胞中產生的過量活性氧自由基ROS，防護肝細胞的氧化損傷。

2.3 皮膚保護作用

紅樹莓提取物可通過超氧化物歧化酶（SOD）、Nrf2及其靶基因和HO-1的激活有效地消除了DNA的氧化損傷，降低蛋白質的羰基化水平。此外，還可調節括Caspase-3在內的細胞凋亡信號通路以及轉錄調節因子c-Jun等炎癥級反應及減弱UVB誘導的NF-kB和COX-2活化，從而減輕UVB照射對皮膚造成的損傷，保護皮膚免受炎性反應[27]。

3 抗氧化作用

研究[28]發現，庫頁懸鉤子揮發油具有抗氧化作用，該植物莖稈中所含的揮發油的抗氧化能力強于果實揮發油，原因可能與莖稈揮發油中含有丁香酚、γ-萜品烯等有關。此外，巴依爾太等[29]對庫葉懸鉤子乙酸乙酯、正丁醇提取物進行藥理研究，證明其提取物不僅對離體大鼠胸主動脈環有舒張作用而且具抗氧化的作用。據研究報道[30]紅莓葉和黑莓葉中的黃酮類化合物對羥基自由基和超氧自由基均有清除能力，且紅莓葉黃酮類化合物的清除能力強于黑莓葉黃酮類化合物以及氧化活性劑二丁基羥基甲苯（BHT）和抗壞血酸（VC）。

4 抗菌作用

懸鉤子屬植物庫葉懸鉤子、三葉懸鉤子、覆盆子等具有顯著抗菌作用，且三葉懸鉤子具有廣譜抗菌作用。格根塔娜等[31]研究發現經乙酸乙酯、正丁醇及不同濃度的乙醇回流提取后的庫頁懸鉤子莖粉末均具有不同程度的抗菌作用。據報道[32]，三葉懸鉤子的乙酸乙酯、正丁醇、乙醇提取部位分別對金黃色葡萄球菌和痢疾志賀菌、變形桿菌和傷寒沙門菌、痢疾志賀菌和枯草芽胞桿菌的抑制作用最強，最低抑菌濃度分別為3.92 mg/mL、9.80 mg/mL、19.53 mg/mL。張石群等[33]報道，覆盆子提取物與唑類抗真菌藥物具有協同作用，覆盆子醇提物和唑類藥物單用時抑菌作用較弱，但兩者合用后表現出明顯的協同關系。

5 抗炎作用

炎癥反應是一種防御反應[34]。楊柳青等[35]用多種藥理模型（角叉菜膠致大鼠足跖腫脹法和大鼠棉球肉芽腫法）發現茅莓（根、莖、葉）具有抗炎作用，且茅莓葉的抗炎效果最強。

6 降血糖、降血脂作用

張偉等[36]通過給小鼠尾靜脈注射四氧嘧啶進行糖尿病造模，灌胃不同劑量黑莓籽油以及石油醚、乙酸乙酯和正丁醇部位的黑莓籽，實驗表明上述提取物雖然對糖尿病大鼠血糖降低作用不顯著，但是對糖尿病的脂質代謝紊亂、氧化應激具有一定的改善作用。姜燕等[37]在樹莓制備樹莓酒的發酵過程中發現其所含的總酚、總黃酮及樹莓酮的含量不同程度增高；隨后用樹莓酒低、中、高劑量組對大鼠進行實驗，發現高劑量樹莓酒具有明顯的降血脂作用。

7 減重作用

覆盆子酮（RK）對3T3-L1脂肪細胞和卵巢切除術（Ovx）誘導的肥胖大鼠（WAT）通過增加線粒體生物發生和褐變特異性蛋白上調3T3-L1細胞褐變（UCP-1）和脂肪分解酶（激素敏感性脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶），并下調自噬相關蛋白Atg12的表達，使褐變特異性蛋白水平顯著升高，自噬相關蛋白水平顯著降低，達到治療肥胖的作用[38]。研究表明在高脂飲食誘導（HFD）的野生雄性小鼠模型中伴隨著脂肪肝的變性、炎癥細胞的浸潤，經紅樹莓（RB）的干預，可上調小鼠體內胰島素的抵抗和代謝功能障礙，下調HFD小鼠中白細胞介素（1L）-1β和1L-18的產生以及抑制NLRP3炎性體，因此，對于RB可改善代謝異常提示為后續研究提供開發依據[39]。

8 抗疲勞作用

陳薇等[40]報道樹莓果油能明顯減少運動小鼠體內乳酸的產生，并且加快乳酸清除，從而實現抗疲勞作用。庫頁島懸鉤子含有多種化學成分，如多糖、苷類、酚類、鞣質、黃酮類等，用庫葉懸鉤子的粗提物、乙酸乙酯及正丁醇提取物進行藥理研究，研究表明庫頁島懸鉤子提取物毒性較低，且可降低負重游泳小鼠的疲勞感[41]。

9 其他藥理作用

除上述藥理作用外，懸鉤子屬植物還具有免疫調節、輻射保護、腎臟保護作用、抗腹瀉等多種藥理作用。研究發現RSP1-1和RSP1-2是從懸鉤子木多糖中首次分離得到的天然來源的均一多糖。且RSP1-1、RSP1-2均能不同程度促進脾淋巴細胞的增殖，促進淋巴細胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，從而達到的免疫調節的作用[42]。通過HE染色和尼氏染色方法發現復方樹莓籽粉通過下調Fas與Caspase-9的過表達，從而降低細胞的凋亡，達到輻射保護作用，且與濃度呈現線性關系[43]。王敏等[44]發現樹莓液可下調大鼠蛋白質非酶糖基化、腎臟的高濾過和高灌注、糖尿病腎病（ND）大鼠血肌酐及血清和尿素氮指標，上調腎組織的氧飽和性起到對ND大鼠腎臟的保護作用。張瑞蓮等[45]以兔離體腸運動為模型，發現山莓葉醇提物可通過抑制乙酰膽堿通道膽堿能M受體和組胺通道來抑制腸管運動，從而實現抗腹瀉作用。

10 小結與展望

懸鉤子屬植物資源，種類繁多，變異性大，類型復雜，其化學成分也是復雜多樣，但目前對該屬植物的化學成分研究多以萜類、黃酮類、皂苷類、鞣質類、甾體類、揮發油類、酚酸類等為主，此外生物堿類、蒽醌類、甾體類等化合物的研究報道鮮見。豐富的化學成分是發揮多種藥理作用的重要基礎，但其藥用機制多不明確。如該屬植物有降糖、降脂的活性已有文獻記載，但對于抗脂代謝的紊亂研究卻頗為少見。此外，ND是糖尿病微血管并發癥，也是造成糖尿病患者死亡的重要原因，若治療不及時將直接進展為腎衰竭[46]。已有文獻記載該屬植物樹莓液能夠有效保護ND造成的腎損傷，但該方面的研究尚淺有待進一步探究。因此，在后續的研究中應該著重以活性成分與作用機制為研究方向，將該屬植物開發為新藥以及應用于臨床奠定基礎。此外，該屬植物定名混亂且繁多，很多種類只見其名未見植物標本，對其記載略簡單，多種研究無法進展，因此，該方面的問題亟待解決。

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