信迪利單抗聯合化療治療晚期食管-胃結合部腺癌1例并文獻復習

摘 要：1例診斷為食管-胃結合部腺癌（Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction，AEG）并胃周及肝內多發轉移，肺轉移不除外的患者，在給予2個周期貝伐珠單抗聯合化學治療后效果不佳，改用“信迪利單抗+奧沙利鉑+卡培他濱片”8個周期后，效果奇佳，根據胃鏡及胸部CT檢查判斷該患者食管-胃結合部（Esophagogastric Junction，EGJ）原發腫瘤和轉移灶完全消失。治療結束4周后手術切除了病變組織，術后病理未見癌細胞，達到病理完全緩解。通過該病例，發現信迪利單抗聯合化療可以作為一種新輔助化療方式，對晚期AEG患者達到降期的效果，為后續提供手術治療的機會，至于遠期的生存率需要大量病例的積累和更加長期的隨訪。

關鍵詞：信迪利單抗；食管-胃結合部腺癌；免疫治療

中圖分類號：R735

1 病例資料

1.1 基本信息

患者男性，48歲，因“進食后哽噎感伴胸悶1月余”于2019年9月入院，有長期吸煙史及少量飲酒史，無其他特殊個人史及疾病史。入院時患者貧血較重，查血常規提示血紅蛋白僅有69 g/L（正常值：131～172 g/L），消化道腫瘤標記物糖類抗原-125：111.3 U/mL（CA-125，正常值：0-35.0 U/mL）也較高。根據患者癥狀及病史，考慮患者消化道病變，即行電子胃鏡檢查，如圖1所見，賁門口可見一結節狀不規則隆起，表面黏膜粗糙，潰瘍形成、充血、糜爛，覆污穢苔；病變延伸至胃底可見巨大球形隆起，表面粗糙，充血、糜爛，覆污穢苔，與周圍組織界限尚清晰。即胃鏡下取活檢組織4塊，病理提示：（食管-胃結合部）低-中分化腺癌。結合胸部CT，如圖2所示，食管-胃結合部明顯增厚，并且周圍可見多發腫大淋巴結，且肝內見多發類圓形稍低密度灶。影像學診斷為食管-胃結合部癌并胃周及肝內多發轉移，最終該患者的臨床分期為IVB期。

1.2 治療方案

患者分期較晚，暫無法行手術治療，遂于2019年9月—10月，行“貝伐珠單抗注射液400 mg+奈達鉑100 mg+多西他賽注射液120 mg”聯合化療2次，但該方案化療效果欠佳，患者進食困難仍持續存在，且有加重跡象，貧血也進一步加重，在11月第3次入院查血常規提示血紅蛋白僅為50 g/L，紅細胞計數為2.05×1012/L（正常值：4.09×1012～5.74×1012/L），病情較前有所進展。經多學科討論后，更改治療方案為“信迪利單抗注射液200 mg+奧沙利鉑注射液120 mg+卡培他濱片2.5 g/天”，在使用該方案治療過程中，患者精神及貧血持續好轉，進食困難也明顯改善。2020年5月，復查胃鏡，鏡下如圖3所示，食管胃結合部瘤體已基本退化消失，僅可見少許瘢痕結締組織。2020年8月入院時血常規提示血紅蛋白已升至106 g/L，消化道腫瘤標記物CA-125（13.6 U/mL）也已降至正常，結合胸部CT如圖4所示，食管-胃結合部腫瘤已經消失，僅見稍增厚的胃壁及稍腫大淋巴結。結合患者已完成8次“貝伐珠單抗+奈達鉑+多西他賽”方案化療，效果顯著，決定行手術切除原發病灶，即于2020年8月行“AEG根治術+淋巴結清掃術”。術中食管-胃結合部可觸及一硬質結節，見賁門周圍組織水腫明顯，與周圍組織界限欠清，胃左動脈旁未觸及明顯腫大的淋巴結，僅見胸部第8組淋巴結腫大，但質軟。

1.3 治療效果

術后病理結果：（食管-胃結合部）復習前次活檢切片，為低-中分化腺癌。此次送檢擴大切除標本經充分取材后，未見癌組織殘留，僅見極少許淺表腺上皮中度異性增生，瘤床處炎性肉芽組織增生伴大量泡沫細胞及少量淋巴單核細胞浸潤，淋巴結未見癌細胞（0/16）。術后積極予以靜脈營養、抗感染等對癥治療，恢復順利，于術后10天順利出院。為鞏固治療效果，在術后繼續規律給予信迪利單抗單藥維持治療，且肝臟轉移瘤也在逐漸減小，表明肝轉移瘤得到有效控制，術后連續隨訪11月未見腫瘤復發或轉移跡象。

2 討論

食管-胃結合部腺癌（Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction，AEG），是指腫瘤中心位于食管-胃解剖交界上下5 cm區間以內并跨越或接觸食管-胃結合部（Esophagogastric Junction，EGJ）的腺癌，既往又稱之為賁門癌、賁門-胃底癌等。在全球胃癌發病率逐漸下降，食管鱗癌發病率趨于平穩的形勢下，近年來AEG的發病率在東西方卻均處于上升趨勢， AEG的腫瘤學特征及生物學行為與遠端胃癌有所差別，預后也不及遠端胃癌[1-3]，這些表明AEG應該被當作一種特殊類型的癌對待。北方地區是我國AEG的高發區，特別是食管癌的高發地區，如河南、甘肅、河北、陜西、山西等地區，且農村發病率高于城市。幽門螺桿菌、肥胖、Barrett's 食管、吸煙、飲酒等被認為是賁門癌的危險因素[4-6]。

手術是AEG的首選治療方式，但由于AEG 位置特殊，位于胸腹交界，胸外與普外學科的交叉點， Siewert分型[7]是采取何種手術入路主要依據。Siewert I型選取側胸入路，Siewert III型選取經腹膈肌食管裂孔入路均沒有較大爭議[8]， 但Siewert II型采取何種徑路暫時還沒有定論，研究顯示胸腹聯合徑路術后并發癥發生率較高，與腹部入路在遠期生存率相比并無較大差異，但胸腹聯合徑路對于清除縱膈及食管淋巴結上有明顯優勢[9-10]。內鏡黏膜下剝離術（Endoscopic Submucosal Dissection，ESD）對于早期AEG患者是一種可取的手術方式，ESD可大大減輕患者手術痛苦，具有手術風險低、術后恢復快、住院費用少等優點，遠期預后與傳統手術也并無較大差距，但對于采用ESD治療的患者需要經過嚴格的篩選，無淋巴結轉移是首要條件，直徑小于2 cm的潰瘍且浸潤深度為Ｔ1a的患者才考慮行ESD[11-12]。

AEG的臨床癥狀并不典型，常常被患者誤認為胃炎等，不被患者所重視，故較大部分患者入院時已經處于局部晚期的階段，錯失了早期行手術治療的階段。對于晚期AEG，化療是首選的治療方法，“氟尿嘧啶類+鉑類”最經典的化療方案[13]，但無論哪種化療方案，其效果均不十分理想，中位生存期僅為六個月到一年左右。近年來免疫抑制劑被廣泛應用于各種實體腫瘤，并取得了令人滿意的效果。信迪利單抗（商品名：達伯舒 Sintilimab）[14]是由信達生物制藥公司和美國禮來公司聯合開發的一種單克隆抗體，通過結合抗程序性死亡受體1（PD-1），從而阻斷PD-1與程序性死亡受體配體（PD-L1、PD-L2）的相互作用，進而幫助恢復內源性的抗腫瘤T細胞反應從而達到抗腫瘤作用。2018年信迪利單抗被中國藥物評價中心批準用于淋巴瘤，2020年該藥在美國獲準上市，目前在中國正在進行部分實體腫瘤的II期和III期的開發。Jiang等[15]在一項關于信迪利單抗聯合奧沙利鉑/卡培他濱治療局部晚期AEG的研究中，在參與臨床試驗的20名患者中總體有效率達到百分之百，其中部分緩解率達到85%，另外15%的患者病情得到有效控制，未進一步進展。信迪利單抗作為一種PD-1免疫抑制劑，其臨床副反應也多為免疫相關性副反應，最常見的為乏力、發熱及甲狀腺功能減退等，嚴重的副反應主要為肺炎、心肌炎和肝功能受損[16-18]。

在該病例中信迪利單抗表現出了令人驚喜的療效，不僅達到了臨床降期效果，為該患者行手術治療提供了機會，更是在術后的病理中未見到癌細胞，達到局部完全消滅腫瘤細胞的效果。在術后繼續給予信迪利單抗維持治療，在術后11月的隨訪中亦未見腫瘤復發及新發轉移征象，患者已基本回歸社會正常生活，大大改善了患者預后。通過該病例提示對于晚期AEG患者可提前行信迪利單抗免疫治療聯合化療，爭取獲得手術機會，進而延長患者生存期限。但目前關于信迪利單抗的臨床研究尚不足，信迪利單抗聯合化療的臨床有效性與長期預后，及手術切除后復發或轉移的AEG患者的療效，均有待于進一步長期大量的臨床研究來證實。

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△通信作者：李慶新（1967-），醫學博士，主任醫師，研究方向：胸部創傷及腫瘤。E-mail：liqxchest@163.com.